Werkzaamheid en toxiciteit van metotrexaat: genetische varianten zouden het spel dicteren ...
Metotrexaat (MTX) is de eerstelijnstherapie bij een matig ernstige tot ernstige reumatoïde artritis in een vroeg stadium, maar bijna 30% van de patiënten reageert er niet op of verdraagt MTX niet. Daar kon tot nog toe geen verklaring voor worden gegeven, maar misschien kan genetische screening uitsluitsel geven ...
Een niet-onbelangrijk aantal RA-patiënten reageert niet op MTX en die patiënten krijgen dan een ander synthetisch DMARD of een biologisch geneesmiddel. De OPTIMA-studie had bij 448 patiënten met reumatoïde artritis al een significante correlatie aangetoond tussen de respons op de behandeling en genetische polymorfismen van genen zoals ABCB1, TNF-alfa, BTPRC, Stade 4 en HLA-DRB1. Deze nieuwe studie reikt overtuigende argumenten aan voor screening op alle bekende genetische varianten die de respons op of de tolerantie voor MTX kunnen voorspellen.
863 varianten onderzocht
Deze grote studie1 heeft het verband onderzocht tussen 863 bekende genetische varianten en de respons op MTX bij 471 patiënten met een vroege RA die waren opgenomen in het programma "Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial". De werkzaamheid en de toxiciteit van MTX werden geëvalueerd met een multipele-regressiemodel gecorrigeerd voor demografische en klinische variabelen. De sterkste genetische associatie die correleerde met werkzaamheid, werd teruggevonden op chromosoom 12 in het CHST11-gen (5 markers met een p < 0,003). Dat gen codeert voor koolhydraat (chondroïtine 4)-sulfotransferase 11. De belangrijkste loci die geassocieerd waren met toxiciteit van MTX, bevinden zich op de genen van chromosoom P450 CYP20A1 en CYP39A1 en er was ook een linkage disequilibrium van de genen van de oplosbare transporters SLC22A2 et SLC7A7 en het ALDH2-gen (mitochondriaal aldehydedehydrogenasse type 2), dat ook op chromosoom 12 ligt. Die genetische varianten zouden grotendeels de verschillen in respons op MTX bepalen.
Naar een genetische screening van de patiënten?
Volgens de auteurs zouden die gegevens moeten worden bevestigd. En in voorkomend geval zou genetische screening van de patiënten deel moeten uitmaken an de initiële evaluatie. Bij een aantal patiënten zouden we dan geen kostbare tijd hoeven te verliezen voor het starten van een ander DMARD of een biologisch geneesmiddel. Maar voor welke prijs?