ALS en FTD: twee entiteiten in eenzelfde spectrum
Op het Symposium Neurogenetica van 21 maart jongstleden in Gent zette dr. Marta Scarioni uiteen hoe Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en Frontotemporale Dementie (FTD) eerder twee presentaties van eenzelfde aandoening zijn, en geen twee totaal verschillende ziekten.
ALS en FTD werden lange tijd als afzonderlijke ziekten beschouwd. Onderzoek toont nu een sterke klinische, genetische, pathofysiologische en moleculaire overlap, waardoor de meeste auteurs spreken van een ALS-FTD-ziektespectrum, met aan het ene uiterste 'puur' ALS en aan het andere tegenovergestelde uiteinde 'puur' FTD.
Klinische presentatie
De eerste symptomen bij FTD hangen samen met de locatie waar de veranderingen eerst optreden. Bij een dominant frontaal beeld zijn dat sociaal onaangepast en impulsief gedrag, apathie, verlies van empathie, samen met zich herhalend gedrag en een veranderd eetpatroon. Bij letsels links temporaal ziet men eerder een primaire progressieve afasie met semantische kenmerken (‘kennis van een voorwerp’) en agrammatische kenmerken (‘kennis van taal’). Vaak worden mensen met FTD vroeg dement met een verlies van functioneren en een irreversibele cognitieve achteruitgang.
ALS is een progressieve, dodelijke ziekte van de motorische neuronen. Door aantasting van de bovenste motorische neuronen worden hyperreflexie, hypertonie en spasticiteit gezien, de aantasting van de onderste motorische neuronen resulteert in spierzwakte en -atrofie, fasciculaties en hyporeflexie. Symptomen beginnen meestal lokaal en verspreiden zich vervolgens naar de meeste vrijwillige spieren, wat doorgaans na een paar jaar leidt tot verlamming en respiratoir falen.
Gemengde vormen
Naast de ‘pure’ vormen van FTD en ALS zijn er ook gemengde beelden. Zo heeft 40 tot 50% van de ALS-patiënten ook cognitieve en gedragsveranderingen, en 10 tot 30% van de FTD-patiënten ontwikkelt motorneuronverschijnselen. De overlap tussen beide ziekten is ook op beeldvorming te zien: intermediaire fenotypes vertonen gemengde MRI-beelden met connectiviteits- en atrofiepatronen met kenmerken van ALS én FTD.
Gemeenschappelijke onderliggende pathofysiologie
Zowel bij FTD als ALS is er ophoping van toxische eiwitten met progressief verlies van neuronen. De huidige neuropathologische classificatie, gebaseerd op de overheersende eiwitafwijking, plaatst de meeste gevallen van FTD in een van drie brede moleculaire subgroepen: frontotemporale lobaire degeneratie met tau-, FET- of TDP-43 (ongeveer 50%) eiwitophoping. Datzelfde TDP-43 vinden we terug bij zowat 90% van de mensen met ALS. De klinische fenotypen van ALS en FTD-TDP (FTD met abnormale intracellulaire ophoping van TDP-43) correleren met kenmerkende distributiepatronen in specifieke hersengebieden en veranderen tijdens de progressie van de ziekte. Recente studies ondersteunen het idee dat pathologisch eiwit zich van neuron naar neuron verspreidt via axonaal transport.
Naast de gedeelde eiwitophoping werd inmiddels ook duidelijk dat ALS en FTD een aanzienlijke genetische overlap hebben. TARDBP, SQSTM1, VCP, FUS, TBK1, CHCHD10 en, het belangrijkste, C9orf72, zijn de cruciale genetische spelers in beide aandoeningen en kunnen gelinkt worden aan pathofysiologische veranderingen die een centrale rol spelen bij neurodegeneratie.
Referenties:
1. Mackenzie IR, Neumann M. Molecular neuropathology of frontotemporal dementia. J Neurochem. 2016 Aug;138 Suppl 1:54-70. doi: 10.1111/jnc.13588.
2. Kawakami I, Arai T, The basis of clinicopathological heterogeneity in TDP-43 proteinopathy. Acta Neuropathol. 2019 Nov;138(5):751-770. doi: 10.1007/s00401-019-02077-x.
