SLA et DFT : deux entités d’un même spectre
Lors du Symposium de neurogénétique du 21 mars dernier à Gand, la Dre Marta Scarioni a mis en lumière le lien étroit entre la sclérose latérale amyotrophique et la démence frontotemporale. Loin d’être deux maladies distinctes, elles s’inscrivent désormais dans un continuum, représentant différentes expressions cliniques d’une seule et même pathologie.
Pendant longtemps, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (DFT) ont été considérées comme deux entités distinctes. Les données récentes mettent cependant en évidence un important chevauchement sur les plans clinique, génétique, physiopathologique et moléculaire. On parle désormais d’un continuum SLA–DFT, allant de formes « pures » de SLA à des formes « pures » de DFT.
Présentation clinique
Dans la DFT, les premiers symptômes dépendent de la localisation initiale des lésions cérébrales. En cas d’atteinte frontale prédominante, le tableau associe des troubles du comportement avec désinhibition sociale, impulsivité, apathie et perte d’empathie, ainsi que des conduites répétitives et des modifications du comportement alimentaire.
En cas d’atteinte temporale gauche, la présentation est plus volontiers celle d’une aphasie primaire progressive, avec des troubles sémantiques (« connaissance des objets ») et/ou agrammatiques (« structure du langage »). L’évolution est le plus souvent marquée par l’installation précoce d’un syndrome démentiel, avec perte d’autonomie et déclin cognitif irréversible.
La SLA est une maladie neurodégénérative progressive et d’évolution fatale des motoneurones. L’atteinte du motoneurone central se traduit par une hyperréflexie, une hypertonie et une spasticité, tandis que l’atteinte du motoneurone périphérique entraîne une faiblesse musculaire avec amyotrophie, fasciculations et hyporéflexie. Les symptômes débutent généralement de façon focale, puis s’étendent progressivement à l’ensemble des muscles volontaires, conduisant en quelques années à une paralysie généralisée et à une insuffisance respiratoire.
Formes mixtes
Au-delà des formes « pures » de DFT et de SLA, des présentations intermédiaires sont fréquentes. Ainsi, 40 à 50% des patients atteints de SLA présentent également des troubles cognitifs et comportementaux, tandis que 10 à 30% des patients atteints de DFT développent des signes d’atteinte du motoneurone. Ce chevauchement se retrouve également en imagerie : les phénotypes intermédiaires présentent à l’IRM des anomalies mixtes, associant des altérations de la connectivité et des profils d’atrophie caractéristiques à la fois de la SLA et de la DFT.
Physiopathologie commune sous-jacente
Dans la DFT comme dans la SLA, on observe une accumulation de protéines toxiques associée à une perte neuronale progressive. La classification neuropathologique actuelle, fondée sur la protéine prédominante, distingue trois grandes sous-catégories de DFT : les formes liées aux protéines tau, FET et TDP-43, cette dernière représentant environ 50% des cas. La TDP-43 est également retrouvée chez près de 90% des patients atteints de SLA. Les phénotypes cliniques de la SLA et des formes de DFT associées à TDP-43 (DFT-TDP) sont corrélés à des profils de distribution caractéristiques dans certaines régions cérébrales, qui évoluent au cours de la maladie. Des données récentes suggèrent par ailleurs une propagation de la protéine pathologique de neurone en neurone, possiblement via le transport axonal.
Au-delà de cette protéinopathie commune, une importante superposition génétique a également été mise en évidence entre la SLA et la DFT. Plusieurs gènes sont impliqués dans les deux pathologies, notamment TARDBP, SQSTM1, VCP, FUS, TBK1, CHCHD10 et surtout C9orf72. Ces gènes sont associés à des altérations physiopathologiques jouant un rôle central dans la neurodégénérescence.
Références
1.Mackenzie IR, Neumann M. Molecular neuropathology of frontotemporal dementia. Journal of Neurochemistry. 2016;138(Suppl 1):54–70. doi:10.1111/jnc.13588
2. Kawakami I, Arai T. The basis of clinicopathological heterogeneity in TDP-43 proteinopathy. Acta Neuropathologica. 2019;138(5):751–770. doi:10.1007/s00401-019-02077-x
