Alzheimer: een zeldzame mutatie, die mogelijk uitzicht biedt op een gerichte behandeling
Een Colombiaanse vrouw met een bepaalde genetische mutatie had normaliter op jonge leeftijd de ziekte van Alzheimer moeten ontwikkelen. Maar tegen alle verwachtingen in is ze jarenlang compos mentis gebleven. Dat schrijven de vorsers toe aan een variante van het ApoE-gen. Mogelijk kan ons dat op het spoor zetten van een gerichte behandeling.
De ziekte van Alzheimer treedt zelden op op jonge leeftijd, tussen 30 en 60 jaar. Die gevallen zijn goed voor minder dan 10% van het totale aantal alzheimerpatiënten. Het risico op een vroege of een late alzheimer hangt mede af van genetische factoren.
Daarom hebben Amerikaanse vorsers de genetische gegevens geanalyseerd van een Colombiaanse familie met meer dan 6000 levende leden die ver verwant waren met een vrouw die minutieus werd onderzocht. "Soms kan een geïsoleerd geval leiden tot een ontdekking die een sterke weerslag kan hebben op het terrein", verklaarde Richard J. Hodes, directeur van het NIA (National Institute on Aging), dat de studie gedeeltelijk heeft gefinancierd.
Net als andere familieleden vertoonde de vrouw een zeldzame genetische afwijking, de E280A-mutatie van het preseniline 1-gen (PSEN1) , die met een aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid (99,9%) alzheimer veroorzaakt op jonge leeftijd (40-50 jaar). Die vrouw heeft echter geen tekenen van de ziekte gekregen voor de leeftijd van 70 jaar. De vorsers hebben daarom een onderzoek uitgevoerd om dat verder uit te pluizen.
Bij beeldvormingsonderzoek bleek de vrouw slechts lichte neurodegeneratieve verschijnselen te vertonen. Ze bleek wel een hoge hoeveelheid amyloïdpeptide in de hersenen te hebben, een teken van de ziekte van Alzheimer. Anderzijds was het tau-gehalte, dat meer correleert met aantasting van het denken en het geheugen, vrij laag.
Bij sequencing van het genoom van de patiënte hebben de vorsers ontdekt dat zij in tegenstelling tot de andere familieleden twee kopieën van de APOE3 Christchurch (R136S)-mutatie vertoonde. Het is bekend dat het apoE-gen meespeelt bij de ziekte van Alzheimer, en die variant werd in 1987 ontdekt in Christchurch, Nieuw-Zeeland. Vandaar de naam.
De wetenschappers vermoeden dat die homozygote mutatie haar beschermd heeft tegen het optreden van de ziekte van Alzheimer. Zekerheid daarover hebben ze niet, maar dat is de enige mogelijke verklaring die ze hebben kunnen vinden voor het feit dat ze pas na de leeftijd van 70 jaar dement is gaan worden.
Hun experimenten tonen voorts aan dat het abnormale apoE-eiwit dat mensen met een Christchurch-mutatie synthetiseren, zich minder goed bindt aan heparansulfaatproteoglycanen, een proces dat bijdraagt tot de afzetting van amyloïd- en tau-eiwitten in de hersenen.
Een geneesmiddel dat of een gentherapie die de binding van apoE aan heparansulfaatproteoglycanen vermindert, zou dan ook een nieuw middel kunnen zijn bij de behandeling of de preventie van de ziekte van Alzheimer. Het apoE-gen zit overigens al lang in het vizier van onderzoeksgroepen.
(referentie: Nature Medicine, 4 november 2019, doi: 10.1038/s41591-019-0611-3)