Een nieuwe gentherapie geneest acht "bubble boys"
Vorsers in de Verenigde Staten hebben met succes acht kinderen met een X-gebonden ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (X-SCID), een zeldzame erfelijke aandoening, behandeld met gentherapie na toediening van busulfan.
"Bubble boys" worden zo genoemd omdat hun immuuncellen zich niet ontwikkelen of niet normaal werken zodat ze gedoemd zijn om levenslang in een steriele kamer te blijven, weg van anderen en hun microben, teneinde ernstige, levensbedreigende infecties (pneumonie, meningitis, septikemie ...) te voorkomen.
X-gebonden ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (X-SCID) of "bubble boy"-ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie van het IL2RG-gen, waardoor er een structuur ontbreekt op de cellen van het immuunsysteem. De ziekte is zeer zeldzaam (één geboorte op de 200 000) en komt enkel voor bij jongens (X-gebonden ziekte). Zonder behandeling overlijdt de patiënt meestal binnen twee jaar na de geboorte.
Zuigelingen met X-SCID worden over het algemeen behandeld met transplantatie van hematopoëtische stamcellen idealiter afkomstig van een genetisch verwant broertje of zusje (om afstoting van het transplantaat te voorkomen). Minder dan 20% van de zuigelingen met X-SCID beschikt echter over zo'n donor. De anderen krijgen doorgaans een transplantaat van een ouder of een andere donor. Die transplantatie is levensreddend, maar herstelt de immuniteit vaak maar gedeeltelijk. Na transplantatie moeten de patiënten overigens levenslang immunosuppressiva innemen, wat zeer belastend is.
Sinds een twintigtal jaar bestaat er echter een andere optie om het genetische defect te corrigeren en het immuunsysteem van die kinderen te herstellen: gentherapie. Daarbij worden nog niet gedifferentieerde stamcellen afgenomen bij de patiënt. In het lab wordt er het ontbrekende gen ingebracht. Met gentherapie is er geen enkel risico op afstoting aangezien het gaat om autologe cellen. Van de 19 patiëntjes die hebben deelgenomen aan de eerste klinische studie in 1999, hebben er echter meerdere leukemie ontwikkeld als gevolg van de gebruikte virale vector.
Artsen van het St Jude Hospital in Memphis en het Benioff Children's Hospital van de University of California San Francisco hebben een nieuw therapeutisch schema opgesteld bestaande in chemotherapie (busulfan in lage dosering) en gentherapie met een gewijzigde lentivirale vector, een gesynthetiseerde, niet-infectieuze versie van het hiv, die het normale IL2RG-gen inbrengt in het DNA van de hematopoëtische stamcellen van de patiënt. Busulfan wordt gegeven om alle beenmergcellen van de patiënt te onderdrukken voor zijn eigen genetisch gewijzigde cellen worden geïnjecteerd.
De vorsers hebben die behandeling gegeven aan acht zuigelingen van 2 tot 14 maanden die niet beschikten over een compatibele verwante donor. De behandeling heeft goed gewerkt, zonder onverwachte bijwerkingen. Bij de zeven zuigelingen die het ziekenhuis hebben kunnen verlaten een maand na de behandeling, waren de aantallen van de verschillende immuuncellen (T-, B- en NK-cellen) normaal na drie, vier maanden. De achtste zuigeling had aanvankelijk een onvoldoende aantal T-lymfocyten, maar na een tweede infusie is dat aantal sterk gestegen.
Na de behandeling hebben de proefpersonen geen virale en bacteriële infecties meer doorgemaakt. Vier zuigelingen hebben de intraveneuze immunoglobulinesupplementen kunnen stopzetten en drie ervan hebben gereageerd op vaccins, wat er dus op wijst dat hun B-cellen goed werken.
De vorsers blijven de zuigelingen verder volgen om de evolutie van het immuunsysteem en mogelijke bijwerkingen van de behandeling op lange termijn te evalueren. Ze hebben inmiddels nog meer kinderen opgenomen in de fase 1/2-studie. Ze hopen dat hun studie de aanzet zal geven tot de ontwikkeling van gentherapieën voor andere bloedziekten.
(referentie: The New England Journal of Medicine, 18 april 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1815408)