ALS en FTD: eenzelfde strijd?
Amyotrofe laterale sclerose en frontotemporale dementie zouden sterker aan elkaar gerelateerd zijn dan we denken, volgens Manuela Neumann van de Universiteit van Tubingen en het Duitse centrum voor neurodegeneratieve aandoeningen.
Er zijn almaar meer klinische, moleculaire en genetische aanwijzingen van een gemeenschappelijke pathofysiologie bij amyotrofe laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD). Manuela Neumann herinnerde eraan dat frontotemporale dementie de op een na frequentste oorzaak van dementie is bij mensen jonger dan 65 jaar. FTD veroorzaakt gedrags- en persoonlijkheidsstoornissen al dan niet met spraakproblemen. In 20-30% van de gevallen gaat het om een familiale vorm. "ALS is de frequentste neuromusculaire ziekte, die spierzwakte, spasticiteit en dysfagie veroorzaakt. In 10% van de gevallen gaat het om een familiale vorm. Er bestaat echter een zekere overlapping tussen die twee ziektes", zei de Duitse specialiste. Van de patiënten met een FTD vertoont 15-20% tekenen van aantasting van motorische neuronen. De helft van de patiënten met een ALS vertoont tevens cognitieve stoornissen, vooral wat de uitvoerende taken betreft. Die patiënten vertonen ook matige cognitieve deficits. Van de patiënten met ALS vertoont 15% ook klinische tekenen van FTD.
Gemeenschappelijke noemer
Moleculaire neuropathologie leert ons dat er een ophoping van ubiquitine is in de neuronen. Genetisch onderzoek toont aan dat de tau-proteïne de oorzaak is bij 40% van de gevallen van FTE en bij ALS is dat vooral SOD (5%). Er is dus nog ruim plaats voor andere genen. Neumann et al. hebben aangetoond dat het eiwit TDP-43 de gemeenschappelijke schakel is tussen die twee ziektes. Verschillende mutaties van dat eiwit resulteren in verschillende fenotypes. Ze zijn goed voor 55% van de gevallen van FTD en voor 90% van de gevallen van ALS.
"We vinden een ophoping van dat eiwit bij tal van genetische en sporadische gevallen van FTD en ALS. Die accumulatie correleert ook met neurodegeneratieve verschijnselen. Er bestaan meerdere theoretische modellen om dat te verklaren zoals posttranslationele of conformationele veranderingen, vermoedelijk onder invloed van genetische factoren. De genetische vorm van TDP-43-proteïnopathie, C9orf72, komt het vaakst voor bij beide aandoeningen. Bij FTD veroorzaakt C9orf72 het type B. Type A en type C worden door andere mutaties veroorzaakt.
Wisselende expressie
Er zouden verschillende ruimtelijke vormen van dat eiwit bestaan. Een bijzonder boeiende vaststelling is dat de C-terminale vorm van het eiwit tot expressie wordt gebracht in de cortex, terwijl de N-terminale vorm ophoopt in het ruggenmerg. "Vorming van een onoplosbaar C-terminaal fragment is zeer kenmerkend voor een TDP-43-proteïnopathie", vervolgde M. Neumann.
Aggregatie en accumulatie van TDP-43 blijken een gemeenschappelijk kenmerk te zijn bij ALS en FTD, wat wordt bijgetreden door het bestaan van de mutatie C9orf72 bij beide aandoeningen. De werkelijkheid is waarschijnlijk echter complexer dan dat. Genetische, biochemische en morfologische heterogeniteit is de regel. Er moeten dus verschillende metabole wegen meespelen, wat een gedeeltelijke verklaring kan vormen voor de verschillende subtypes die bij beide aandoeningen worden teruggevonden. We moeten proberen om die verschillen te ontrafelen in de hoop zo te kunnen achterhalen waarom sommige mensen een hogere vatbaarheid vertonen, en selectievere geneesmiddelen te kunnen ontwikkelen.
Neumann M The neuropathology of ALS and FTD. EAN 2017 Abstract # SYMP06_1.