Clinical Updates: ziekte van Alzheimer
Prof. Adrian Ivanoiu (geheugenkliniek, UCL Brussel) bespreekt de recente ontwikkelingen in het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer. Hij geeft ook enkele 'take home messages' voor de praktijk.
De aanval richten op het amyloïd of de tauproteïne
- Ontgoochelend begin
"Op het einde van de jaren negentig dachten we de schuldige gevonden te hebben: amyloïd. Bij de zeldzame genetische vormen wordt altijd te veel amyloïd gevonden met vorming van afzettingen", legde prof. Ivanoiu uit. "Bij dieren werd zelfs een vaccin ontwikkeld." In 1999 heeft het tijdschrift 'Nature' de resultaten gepubliceerd van een studie waarin muizen die genetisch zo waren gewijzigd dat ze humaan amyloïd produceerden, werden gevaccineerd. Die muizen ontwikkelden geen amyloïdplaten en zelfs bij een vrij late injectie van het vaccin werd een duidelijk effect op de platen waargenomen. Studies bij de mens daarentegen zijn met een sisser afgelopen: de gevaccineerde patiënten ontwikkelden evengoed dementie, maar in afwezigheid van amyloïd. Het vaccin heeft zelfs enkele gevallen van encefalitis en overlijden veroorzaakt. Ook studies met monoklonale antistoffen zijn negatief gebleken.
- Nieuwe sporen
"Er lopen studies met stoffen die gericht zijn tegen amyloïd, in casu andere monoklonale antistoffen en remmers van enzymen die een rol spelen bij de synthese van amyloïd", zei prof. Ivanoiu. "Er lopen ook twee studies met bètasecretaseremmers. Die geneesmiddelen zijn doeltreffend en verlagen de productie van amyloïd met 80%. Als amyloïd echter een rol speelt, zouden die studies positieve resultaten moeten geven. Tot nog toe werd er echter nog niets gepubliceerd." Er lopen ook studies met geneesmiddelen die gericht zijn tegen de tauproteïne. "Conceptueel zijn die interessanter", merkte Adrian Ivanoiu op. "Het is immers bewezen dat als de letsels toenemen en zich uitbreiden buiten de temporale kwab, de tauproteïnespiegel duidelijk correleert met de cognitie, wat nooit zo duidelijk kon worden aangetoond met amyloïd". De studies zijn echter nog maar pas begonnen.
Een prionziekte?
Vorsers zijn gaan onderzoeken waarom de typische letsels van de ziekte van Alzheimer optreden meerdere jaren voor de eerste ziektesymptomen verschijnen, en waarom de letsels vanaf een zekere drempel snel en exponentieel toenemen. "Die onderzoeken hebben geleid tot de ontdekking dat de tauproteïne en het amyloïd 'prionachtige' eigenschappen hebben, te vergelijken met die van de prioneiwitten die worden teruggevonden bij de ziekte van Creutzfeldt-Jacob (en bij de dollekoeienziekte)", legde Adrian Ivanoiu uit. "Door een verandering van de ruimtelijke configuratie van het eiwit wordt het instabiel en onoplosbaar. Dat fenomeen veroorzaakt niet alleen een ophoping van het eiwit in de vorm van afzettingen, maar het eiwit wordt toxisch en wijzigt dan ook de ruimtelijke configuratie van alle andere tauproteïnen en amyloïdmoleculen." Onderzoekers denken dat dat een essentieel mechanisme is bij de toename van de letsels, die zich dus via een 'prionachtig' mechanisme zouden uitbreiden, zowel via amyloïd als via het tau-eiwit. Het is waarschijnlijk dat die twee mechanismen elkaar vanaf een zekere drempel onderling versterken. Vandaar de hypothese dat we misschien veeleer de mechanismen moeten aanpakken die leiden tot die ruimtelijke misvorming (malrotatie), met geneesmiddelen die de ruimtelijke configuratie van die eiwitten stabiliseren. "Dat is voor de eerste keer sinds lang een origineel en zeer interessant spoor", vond prof. Ivanoiu. "Na stabilisering van die eiwitten zouden de hersenen in een eerste fase beter weerstand kunnen bieden en zouden ze zelfs compensatiemechanismen kunnen ontwikkelen na een lichte focale aantasting. Als de letsels toenemen, kunnen de hersenen geen andere netwerken meer inzetten tegen die woekerende 'huiszwam'."
Invloed van de levenswijze
"De ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer hangt in grote mate af van de levenswijze", noteerde Adrian Ivanoiu. "Dat is een belangrijke observatie. 50% van de variantie bij de ziekte van Alzheimer zou immers te wijten zijn aan omgevingsfactoren en de rest aan genetische factoren." Veel factoren kunnen daarbij meespelen: craniale traumata uiteraard, dat is al lang bekend, maar ook cardiovasculaire risicofactoren zoals hypertensie, diabetes (duidelijk frequenter bij patiënten die een alzheimer zullen ontwikkelen), roken, hypercholesterolemie, obesitas (vooral tussen 40 en 60 jaar) en te veel alcohol drinken. "Twee, drie eenheden alcohol per dag drinken verlaagt het risico op ontwikkeling van alzheimer", merkte prof. Ivanoiu op, "maar als je meer drinkt dan dat, stijgt het risico. Ook een depressie heeft negatieve invloed en ook zijn bepaalde elementen van de levenswijze belangrijk: mensen die intellectueel en lichamelijk actief zijn, houden het langer vol. Ze vormen immers een cognitieve reserve, waardoor ze soms enkele jaren kunnen winnen. Activiteit zou kunnen bijdragen tot het bouwen van rijkere neuronale netwerken, die dus moeilijker te vernietigen zijn."
De 'take home messages' van prof. Ivanoiu
De zaken op een rijtje zetten
"Je moet een beredeneerde positie innemen zonder in uitersten te vervallen. Je mag niet te ongerust zijn en onmiddellijk denken aan een ziekte van Alzheimer bij 80-plussers die klagen van vergetelheidjes. Wel moet je aandachtig blijven. De ziekte heeft immers zeer belangrijke implicaties. Defaitisme is uit den boze. Je mag niet zeggen dat er toch niets aan te doen is. Er is altijd iets wat je kan doen."
Huisarts, een cruciale rol
"Een vroege diagnose is belangrijk omdat je de patiënten dan beter kan behandelen. Als de diagnose laat wordt gesteld, begrijpen de patiënten zelf niet meer wat er gebeurt. Ze werken niet meer mee. De familie heeft dan vaak geen andere oplossing meer dan ze te plaatsen. Als je de ziekte vroeg en progressief aanpakt, zou je de noodzaak tot opname in een instelling kunnen verlagen. De huisarts speelt wat dat betreft, een essentiële rol en kan mirakels verrichten. De huisarts mag niet bang zijn voor de ziekte van Alzheimer en moet een actieve rol spelen."
Wanneer naar een specialist verwijzen?
"Als een patiënt geheugenstoornissen of lichte cognitieve stoornissen vertoont waarvoor er geen duidelijke verklaring bestaat (depressie, alcohol, ernstige ziekte ....) en als de familie opmerkt dat er iets aan de hand is, is het gewettigd de patiënt naar een specialist te verwijzen. Het kan interessant zijn om eerst een MMSE of de horlogetest uit te voeren. 30-40% van de patiënten met een ziekte van Alzheimer vertoont tevens een depressie."
Doelstelling: stabilisering
"We mogen niet redeneren in termen van genezing, we moeten streven naar een stabilisering. De letsels zijn er, de genetische aanleg is wat ze is. Het lijkt ondenkbaar dat we de hersenen gewoon zouden kunnen 'reinigen'. Maar als we erin zouden slagen om de letsels te stabiliseren, zouden de hersenen compensatiemechanismen kunnen ontwikkelen, net zoals in de beginstadia."