Secundair progressieve MS behandelen met statine?
De klassieke behandelingen bieden geen soelaas bij de secundair progressieve vorm van multiple sclerose. Daarom evalueerde men (onder andere) simva-statine, omwille van zijn pleiotrope en vooral anti-inflammatoire effecten, aangetoond in grootschalige cardiovasculaire preventiestudies. Voorlopig zijn de resultaten eerder teleurstellend. Maar de hoop is nog niet opgegeven...
Bijna 60 % van de patiënten met multiple sclerose zullen binnen de tien jaar na de eerste opstoten van de ziekte een secundair progressieve vorm ontwikkelen. De aanpak daarvan blijft moeilijk en de prognose onzeker, vanwege het gebrek aan werkzaamheid van de immuunmodulatoren en de bijwerkingen, die vaak de verwachte voordelen overtreffen. Die therapeutische impasse zette er heel wat teams toe aan om andere geneesmiddelen te gaan evalueren. Ze gaan daarbij uit van de stelling dat MS een auto-immuunziekte is, maar ook een ontstekingsziekte. Een vaak gekozen molecule is simvastatine, een HMG-CoA-reductase-inhibitor die een rol speelt in de biosynthese van cholesterol en waarvan de lipidenverlagende werking aangetoond werd in grootschalige studies voor cardiovasculaire preventie. Maar men schrijft aan de stof ook een anti-inflammatoire werking toe, wat er een mogelijke kandidaat van maakt voor de behandeling van MS. In 2003 reeds vond een kleinschalige studie plaats bij 30 patiënten met een relapsing-remitting MS, die een dosis van 80 mg/d kregen. De stof leverde een afname van 44 % op (p < 0,0001) in het aantal Gd + laesies en een afname van 41 % (p < 0, 0018) in het letselvolume, ondanks een onveranderde relapse rate en handicap score(1). Later zouden andere studies meer ontgoochelende resultaten opleveren, waaronder de SINCOMBIN-trial in 2011. Die toonde geen voordeel bij toevoeging van simvastatine 80 mg/d aan interferon bèta-1a bij 307 patiënten met relapsing-remitting MS die nog niet eerder een behandeling hadden gekregen(2).
Progressieve fase
Vandaag richt onderzoek zich niet langer op de vroege vormen van de ziekte, maar wel op de latere stadia. We beschikken intussen over de resultaten van de fase II-MS-STAT(3), die het effect van simvastatine op twee jaar moest beoordelen bij secundair progressieve MS. De 140 patiënten (70 % vrouwen, gemiddelde leeftijd 51 jaar, gemiddelde ziekteduur 21 jaar, gemiddelde duur van progressieve MS 7 jaar, mediane EDSS 6,0) werden gerandomiseerd in twee groepen. Eén groep kreeg 40 mg/d simvastatine tijdens de eerste maand en daarna 80 mg/d, de andere groep een placebo. Het primaire eindpunt bestond uit de vermindering van het totale hersenvolume op jaarbasis. Tot de secundaire eindpunten behoorden de score op de Expanded Disability Status Scale (EDSS) voor de handicap, op de Multiple Sclerose Impact Scale Total (MSIS) en op de Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC). De resultaten bij analyse per protocol tonen dat simvastatine de hersenenatrofie met 40 % kan beperken. Op jaarbasis bedraagt het verschil in totaal hersenvolume -0,254 % per jaar (95 % CI: - 0,423 tot -0,085, p = 0,003). De EDSS- en MSIS-scores zijn allebei verbeterd (5,93 vs 6,35, p <0,01 en -4,78, p <0,05), maar er is geen effect merkbaar op de MSFC-score, het aantal nieuwe letsels, de snelheid waarmee bestaande T2-laesies verslechteren (p = 0,176) of het risico van opflakkeringen (p = 0,473). Door de band wordt de behandeling goed verdragen. De ongewenste effecten blijken vergelijkbaar voor de beide groepen en er zijn geen gevallen van ernstige spiertoxiciteit gemeld. Volgens de auteur gaan die resultaten verrassend genoeg in tegen de resultaten uit eerdere studies. Ze zijn zeker bemoedigend, maar het is duidelijk dat er nu een fase III-studie nodig is om het voordeel van simvastatine bij secundair progressieve MS overtuigend te bewijzen.
Debat echt gesloten?
Voor veel deskundigen betekende de SINCOMBIN-trial min of meer het einde voor het toevoegen van statinen aan interferon bij de relapsing-remittingvormen. Zeker omdat een meta-analyse(4) van vier studies (463 patiënten, gemiddelde EDSS-score 1,2 tot 3,4), die de toevoeging van simvastatine of atorvastatine aan de standaardbehandeling met interferon evalueerde, nog onlangs besloot dat dit geen voordeel opleverde in termen van progressie van de ziekte (RR = 1,31), risico van recidief (RR = 0,99) of EDSS-score. Maar we moeten erkennen dat de MS-STAT-trial het debat heropent. Anderen blijven erin geloven, zeker na de vaststelling(5) dat simvastatine de synthese van belangrijke inflammatoire cytokines (Il-1ß, IL-23, TGF-ß) inhibeert en de werking van de dendritische cellen remt door de expressie van het major histocompatibility complex klasse 1 te onderdrukken. Hoe dan ook overheerst de mening dat het nog te vroeg is om besluiten te trekken. Het onderzoek moet duidelijk verder gaan. Zeker als we weten hoe belangrijk het is voor de MS-patiënten die in een therapeutische impasse terechtkomen.