Thérapie génique pour la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est la deuxième affection neurodégénérative la plus fréquente. En Belgique, on compte environ 50.000 patients et, à l’échelle mondiale, leur nombre est passé de 6,2 millions en 2016 à près de 12 millions en 2021. Dans ce contexte, la recherche de nouvelles approches thérapeutiques est en plein essor.
Les traitements pharmacologiques actuels restent essentiellement symptomatiques et présentent des limites, soulignant le besoin de thérapies capables de modifier l’évolution de la maladie, notamment via des approches neuroprotectrices. Parmi les pistes actuellement explorées, la thérapie génique apparaît particulièrement prometteuse.
Explorer de nouvelles voies
La lévodopa demeure le traitement de référence des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. D’autres classes thérapeutiques sont également utilisées, notamment les inhibiteurs de la DOPA-décarboxylase, les agonistes dopaminergiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase B, les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase et les anticholinergiques à action centrale. Ces traitements sont toutefois fréquemment associés à des effets indésirables parfois importants, et leur efficacité tend à s’atténuer avec le temps.
Dans ce contexte, la thérapie génique suscite un intérêt croissant. En pleine évolution, elle apparaît prometteuse, bien qu’elle reste encore largement expérimentale en 2026. La plupart des données disponibles proviennent d’études utilisant des vecteurs viraux, en particulier les virus adéno-associés (AAV) et les lentivirus.
Les études précliniques utilisant des vecteurs AAV ont montré une augmentation significative de la synthèse de dopamine dans des modèles de primates, tandis que les études cliniques rapportent des améliorations motrices notables, pouvant atteindre 36 % sur l’échelle UPDRS.
Principe de la thérapie génique par AAV et lentivirus
La thérapie génique par vecteurs viraux repose sur l’utilisation de virus dont le matériel pathogène a été remplacé par du matériel thérapeutique afin de permettre le transfert de gènes vers les cellules cibles. En raison de leur faible immunogénicité, de leur stabilité d’expression à long terme, de leur tropisme neuronal et de leur profil de sécurité favorable, les vecteurs dérivés des AAV et des lentivirus sont actuellement les plus étudiés dans la maladie de Parkinson.
Les vecteurs AAV délivrent généralement un ADN qui reste en dehors du génome de la cellule hôte, permettant ainsi une expression prolongée dans les cellules non prolifératives. À l’inverse, les lentivirus intègrent directement leur matériel génétique dans le génome de l’hôte, induisant une modification durable, voire permanente, des cellules ciblées.
Applications dans la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson se caractérise principalement par une perte progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire, associée à une agrégation anormale d’α-synucléine et à la présence de corps de Lewy.
Plusieurs stratégies de thérapie génique sont actuellement évaluées dans des études cliniques.
- VY-AADC (décarboxylase des acides aminés L-aromatiques) : au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, les cellules produisant cette enzyme essentielle à la conversion de la lévodopa en dopamine disparaissent progressivement. La thérapie génique consiste ici à introduire directement dans le putamen le gène codant pour l’AADC afin de restaurer la production de dopamine à partir de la lévodopa.
- CERE-120 : cette thérapie vise à acheminer la neurturine (NTN), un facteur neurotrophique, vers le striatum et la substance noire, dans le but de favoriser la survie et la réparation des neurones dopaminergiques.
- ProSavin : cette technique repose sur un vecteur lentiviral contenant les gènes de la tyrosine hydroxylase (TH), de l’AADC et de la GTP-cyclohydrolase 1 (GCH1), avec pour objectif de restaurer l’ensemble de la voie de synthèse de la dopamine dans les neurones restants.
Les premiers résultats sont encourageants, mais de nombreux obstacles persistent, notamment le développement de modèles animaux adaptés, les limites des vecteurs viraux et l’absence de critères d’évaluation suffisamment objectifs. Si ces défis sont surmontés, la prise en charge de la maladie de Parkinson pourrait évoluer d’une approche principalement symptomatique vers de véritables traitements modifiant l’évolution de la maladie.
Référence
Wang Y. Adeno-Associated Virus-mediated neural repair in Parkinson's disease: a systematic review from animal models to clinical trials. Journal of Clinical Technology and Theory. 2025;3(2). Disponible en ligne le 8 juillet 2025. DOI : 10.54254/3049-5458/2025.24628
