Encéphalite auto-immune: un parcours diagnostique difficile
ZOOM L’encéphalite auto-immune est une affection complexe dont le diagnostic représente un véritable défi. C’est ce que nous expliquent les Prs Guy Laureys et Mathieu Sprengers et la Dre Stephanie Hödl. Ces trois neurologues font partie de l’équipe multidisciplinaire de l’UZ Gent dédiée à la prise en charge de l’encéphalite auto-immune, chacun apportant son expertise dans un aspect particulier de cette pathologie. Retour sur un entretien riche d’enseignements.
L’encéphalite auto-immune est une inflammation non infectieuse du parenchyme cérébral, médiée par le système immunitaire.
La réponse auto-immune est dirigée contre des antigènes neuronaux, synaptiques ou gliaux du système nerveux central, ce qui peut entraîner une grande diversité de manifestations cliniques.
Une prise en charge multidisciplinaire
« Pour assurer une prise en charge optimale de cette affection complexe, une équipe multidisciplinaire est indispensable, avec différentes sous-spécialités et les ressources nécessaires pour assurer un suivi adéquat », explique le Pr Laureys. « Les neurologues ne sont pas les seuls impliqués. Les collègues des services de biologie clinique, de soins intensifs ou encore d'oncologie le sont également. »
« Des sous-spécialités neurologiques moins évidentes jouent également un rôle », ajoute la Dre Hödl. « Pour ma part, je me consacre aux troubles du sommeil et aux troubles du système nerveux autonome, que nous observons fréquemment chez ces patients. »
L'épilepsie, un mode de présentation fréquent
Le Pr Sprengers est quant à lui spécialiste de l'épilepsie, avec un intérêt particulier pour les formes auto-immunes.
« Bien souvent, c'est une crise d'épilepsie qui conduit le patient à consulter un neurologue. L'épilepsie est une pathologie fréquente et seule une faible proportion des cas est liée à une encéphalite. L'enjeu est donc de savoir chez quels patients une encéphalite auto-immune doit être évoquée. Certains éléments peuvent orienter le diagnostic : une épilepsie d'apparition récente, d'évolution relativement subaiguë, avec des crises qui se succèdent rapidement et une mauvaise réponse au traitement, en particulier lorsqu'elle survient à un âge où l'incidence de l'épilepsie est plus faible (25 à 55 ans). Les caractéristiques des crises sont également importantes : de brèves contractions musculaires du visage et/ou d'un bras (crises dystoniques faciobrachiales) sont souvent évocatrices d'une encéphalite auto-immune associée aux anticorps anti-LGI1. Les crises comportant des manifestations dysautonomiques ou émotionnelles marquées sont également plus fréquentes. Enfin, la présence de symptômes associés (troubles cognitifs, psychiatriques, dysautonomie, troubles du mouvement) ou de certains éléments des antécédents (pathologies auto-immunitaires, cancers) doit également faire penser à une cause auto-immunitaire. »
Troubles du sommeil
Au sein de l'équipe, la Dre Hödl est spécialisée dans les troubles du sommeil et les dysfonctions du système nerveux autonome.
« Nous observons une très grande diversité de troubles du sommeil : insomnie, hypersomnolence, parasomnies ou encore troubles respiratoires du sommeil. Ce qui est particulièrement intéressant, et constitue déjà un signal d'alarme, c'est que les patients sont souvent capables d'indiquer avec précision le jour où leurs troubles du sommeil ont commencé. C'est une caractéristique très évocatrice d'une encéphalite auto-immune. »
« L'encéphalite à anticorps anti-récepteurs NMDA présente, quant à elle, une évolution typique en plusieurs phases. Elle débute par une insomnie importante : le patient ne dort pratiquement plus. Une confusion marquée peut alors s'installer : le patient se redresse dans son lit, regarde autour de lui ou crie… tout en étant plongé dans un sommeil profond. Vient ensuite une sorte de phase de rémission, caractérisée par une hypersomnolence, au cours de laquelle le patient peut s'endormir à des moments inappropriés. Une telle évolution est très caractéristique d'une encéphalite à anticorps anti-récepteurs NMDA. »
Dysfonction autonome
« Lorsque des patients atteints d'une encéphalite à anticorps anti-récepteurs NMDA sont admis aux soins intensifs, c'est généralement en raison d'une dysfonction autonome. Ils présentent une hypertension, une tachycardie alternant avec des épisodes de bradycardie et, dans certains cas, la mise en place d'un pacemaker est même nécessaire. Des symptômes tels que la diarrhée, la constipation ou des crampes peuvent également être présents. Or, ce ne sont généralement pas des symptômes que les patients évoquent spontanément lors d'une consultation chez le neurologue. C'est donc à nous de les rechercher activement », explique la Dre Hödl. « Depuis peu, nous réalisons également des tests permettant d'évaluer les fonctions sympathique et parasympathique. »
« L'apparition récente d'une épilepsie associée à des manifestations dysautonomiques, à des troubles émotionnels ou cognitifs et/ou à des troubles du mouvement doit faire évoquer une encéphalite. »
Une psychose inexpliquée
« Nous voyons souvent des patients qui se présentent initialement en psychiatrie, avec des tableaux psychotiques subaigus inexpliqués. Il peut s'agir de tableaux catatoniques ou d'autres manifestations difficiles à interpréter. Ces patients sont généralement gravement atteints : ils présentent des hallucinations et des comportements véritablement inhabituels », explique le Pr Laureys. « Un tableau psychotique inexpliqué constitue lui aussi un signal d'alarme important. »
NORSE
« Un autre sujet qui retient beaucoup l'attention est l'état de mal épileptique réfractaire de novo, ou NORSE (New-Onset Refractory Status Epilepticus) », poursuit le Pr Sprengers. « Il s'agit d'un état de mal épileptique d'apparition récente chez des patients sans antécédent d'épilepsie, chez lesquels le bilan initial ne met pas en évidence de cause structurelle, métabolique ou toxique, et qui persiste malgré deux traitements bien conduits. Très souvent, l'étiologie est auto-immune. Il arrive que nous ne puissions pas identifier précisément les auto-anticorps en cause, mais nous savons que le dérèglement du système immunitaire joue un rôle et nous instaurons donc une immunothérapie. Chez ces patients, il est recommandé d'instaurer une corticothérapie après trois jours d'état de mal, puis un traitement immunosuppresseur plus intensif après une semaine. Il ne faut donc pas se focaliser uniquement sur l'état de mal épileptique, mais raisonner plus largement. »
Diagnostic
« Le diagnostic peut parfois s'avérer difficile », explique le Pr Laureys, « mais, dans la plupart des cas, la présentation initiale est relativement aiguë et les symptômes neurologiques apparaissent rapidement, ce qui fait que nous sommes rapidement sollicités. »
« Chez les patients présentant une épilepsie, nous disposons du score APE2 (Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy), que nous utilisons principalement en cas de présentation aiguë », poursuit le Pr Sprengers. « Pour les patients souffrant d'épilepsie depuis plus longtemps, nous disposons du score ACES (Antibodies Contributing to Focal Epilepsy Signs and Symptoms). Nous avons également la possibilité de réaliser un enregistrement vidéo-EEG continu. Habituellement, un EEG dure une vingtaine à une trentaine de minutes. De notre côté, nous enregistrons l'activité cérébrale en continu pendant 24 heures, voire plusieurs jours d'affilée, en l'associant à un enregistrement vidéo. Cela permet de détecter des crises subcliniques ou non reconnues, d'évaluer le nombre de crises, de différencier les crises épileptiques d'autres troubles du mouvement et, enfin, d'apprécier la réponse au traitement. »
Traitement
Le traitement classique débute par une corticothérapie, souvent suivie d'une plasmaphérèse.
« Tout dépend du tableau clinique », explique le Pr Laureys. « Chez les patients présentant une encéphalite à anticorps anti-LGI1 avec des crises dystoniques faciobrachiales, une corticothérapie permet à une grande partie d'entre eux de répondre rapidement au traitement. »
« Les deux formes les plus fréquentes sont l'encéphalite à anticorps anti-récepteurs NMDA et l'encéphalite à anticorps anti-LGI1 », poursuit le Pr Sprengers. « Elles évoluent le plus souvent selon un mode monophasique : après le traitement, les patients entrent en rémission et le risque de rechute est faible. À l'autre extrémité du spectre, certains patients doivent être suivis et traités tout au long de leur vie. C'est notamment le cas des formes associées à un cancer. »
Au sein des encéphalites auto-immunes, on distingue deux grandes entités : d'une part, les formes associées à des anticorps dirigés contre des antigènes extracellulaires, qui répondent généralement bien au traitement et évoluent le plus souvent selon un mode monophasique ; d'autre part, les formes associées à des anticorps dirigés contre des antigènes intracellulaires, plus fréquemment liées à un cancer, dans lesquelles les anticorps jouent davantage le rôle d'un épiphénomène.
« Nous observons surtout ces formes dans les cancers bronchiques à petites cellules, les cancers du sein et les cancers de l'ovaire », ajoute la Dre Hödl. « Une encéphalite auto-immune paranéoplasique peut constituer la première manifestation d'une tumeur sous-jacente. La même réponse immunitaire qui provoque les lésions neurologiques peut également refléter une réponse antitumorale efficace. Dans de rares cas, une tumeur spontanément régressée (burned-out tumor) est même mise en évidence, notamment dans les séminomes testiculaires, en particulier lorsqu'ils sont associés à une encéphalite à anticorps anti-KLHL11. »
« En ce qui concerne le pronostic neurologique, le traitement des encéphalites paranéoplasiques est souvent beaucoup plus difficile et nous sommes régulièrement confrontés à des patients réfractaires », conclut le Pr Laureys. « Ce qui nous manque aujourd'hui, ce sont des données probantes solides. Nous ne savons pas encore clairement comment intensifier le traitement. Il existe bien des recommandations, mais elles reposent sur un niveau de preuve limité. En revanche, une chose est certaine : plus le traitement est instauré précocement, meilleures sont les chances de récupération du patient. »
Études cliniques
« Avec l'arrivée de plusieurs thérapies innovantes et compte tenu du manque actuel de données probantes, nous sommes très heureux de voir démarrer cet automne plusieurs études cliniques auxquelles nous participerons. Nous pourrons également y inclure des patients provenant d'autres centres », explique le Pr Laureys.
Les deux études concernées sont l'étude POLARIS [1], une étude de phase II évaluant l'efgartigimod (PH20 SC), et une étude de phase I évaluant une thérapie par cellules CAR-T allogéniques modifiées par CRISPR [2]. Cette dernière cible principalement les encéphalites à anticorps anti-NMDA et anti-LGI1. L'étude POLARIS est une étude menée en phase aiguë, dans laquelle les patients seront randomisés pour recevoir soit un placebo, soit le traitement actif. Les patients séronégatifs pourront également être inclus, le traitement étant instauré avant même que le statut des anticorps ne soit connu. L'étude CRISPR s'adresse davantage aux patients présentant des formes plus chroniques de la maladie. Le diagnostic peut être ancien et les patients peuvent présenter une maladie réfractaire.
Références
1. Étude POLARIS : https://clinicaltrials.gov/study/NCT07583641
2. Étude CRSP-AID-502 : Essai de phase I évaluant la sécurité et l'efficacité préliminaire de lymphocytes T allogéniques anti-CD19 modifiés par la technologie CRISPR-Cas9 (CTX112) chez des adultes atteints d'une maladie neurologique auto-immune réfractaire. Médicament expérimental : CTX112 (zugocaptagene geleucel [zugo-cel]). Phase I. IND : 32464. EU CT : 2026-526533-26.