Auto-immuun encefalitis: uitdagend diagnostisch pad
ZOOM Dat auto-immuungemedieerde encefalitis een complexe aandoening is met een uitdagend diagnostisch pad vernemen we van prof. Guy Laureys, prof. Mathieu Sprengers en dr. Stephanie Hödl. Deze drie neurologen, elk met een eigen focus binnen dit domein, zijn lid van het multidisciplinaire team dat zich in het UZ Gent met auto-immuun encefalitis bezighoudt. Een verslag van een uitermate boeiend gesprek.
Auto-immuun encefalitis is een immuungemedieerde, niet-infectieuze inflammatie van het hersenparenchym, waarbij het doelwit van de auto-immune respons neuronale, synaptische of gliale antigenen in het centrale zenuwstelsel zijn. Dit leidt tot een verscheidenheid aan symptomen.
Multidisciplinaire aanpak
“Voor een goede aanpak van deze complexe aandoening is echt een multidisciplinair team nodig, met verschillende subspecialisaties en de juiste faciliteiten om alles goed op te volgen”, steekt prof. Laureys van wal. “Daar zijn niet enkel neurologen bij betrokken, maar vaak ook bijvoorbeeld de collega’s van klinische biologie, intensieve zorgen en oncologie.”
“Ook minder voor de hand liggende neurologische subspecialisaties spelen een rol”, vult dr. Hödl aan. “Ikzelf leg me toe op slaap en autonome stoornissen, iets wat we vaak bij deze patiënten zien.”
Epilepsie als aanmeldingsklacht
Prof. Sprengers is dan weer de specialist in epilepsie, met bijzondere interesse voor auto-immune vormen. “Vaak is een epileptische aanval het eerste waarbij men een neuroloog consulteert. Epilepsie komt vaak voor en uiteraard maar voor een klein deel in het kader van encefalitis, dus de uitdaging is om te weten bij wie er niet en bij wie er wel aan gedacht moet worden. Daar zijn aanwijzingen voor: zoals een nieuw ontstane epilepsie met een relatief subacuut begin maar waar al snel veel aanvallen elkaar opvolgen en waarbij niet goed op medicatie wordt gereageerd, zeker als de epilepsie ontstaat op een leeftijd met een lagere incidentie van epilepsie (25-55 jaar)."
"Verder zijn er de kenmerken van de aanvallen: korte spiersamentrekkingen in het aangezicht en/of in de arm (faciobrachiale dystone aanvallen) zijn vaak specifiek voor een auto-immuun encefalitis met LGI-1-auto-antilichamen. Ook aanvallen met prominente autonome kenmerken of emotionele kenmerken komen vaker voor. Ten slotte moeten ook geassocieerde symptomen (cognitief, psychiatrisch, autonoom, bewegingsstoornissen) of elementen uit de voorgeschiedenis (auto-immune aandoeningen, kanker) aan een auto-immune oorzaak doen denken.”
Slaapstoornissen
Dr. Hödl houdt zich binnen het team met slaapstoornissen en autonome dysfuncties bezig. “We zien een zeer grote variatie aan slaapstoornissen: insomnia, hypersomnolentie, parasomnie. Of er is een probleem met de ademhaling tijdens de slaap. Maar het interessante is, en dit is al een rode vlag, dat mensen exact kunnen aangeven wanneer de slaapproblemen begonnen, tot op de dag nauwkeurig. Dit is zeer kenmerkend voor auto-immuun encefalitis."
"Typisch voor een encefalitis met antistoffen tegen NMDA-receptoren zijn dan weer de verschillende stadia: het begint met insomnia, de patiënt slaapt bijna niet, er kan veel verwardheid zijn met een patiënt die rechtop in bed zit, rondkijkt, roept... dit vanuit een diepe slaap. Daarop volgt dan een soort remissiefase met hypersomnolentie, waarbij de patiënt op ongepaste momenten in slaap kan vallen. Nu, dergelijk verloop is zeer specifiek voor een NMDA-encefalitis”, aldus dr. Hödl.
Autonome dysfunctie
“Wanneer patiënten met NMDA-encefalitis op intensieve zorgen worden opgenomen, is dat meestal door een autonome dysfunctie. Er is hypertensie, tachycardie afgewisseld met bradycardie en soms heeft de patiënt zelfs een pacemaker nodig. Daarnaast kunnen er klachten zijn van diarree, constipatie, krampen... Daar gaat een patiënt bij de neuroloog niet meteen over beginnen, dus moeten we er zelf actief naar vragen”, zegt dr. Hödl. “Sinds kort voeren we dan ook testen uit waarmee we de sympathische en parasympatische functie kunnen beoordelen.”
Onverklaarbare psychose
“We zien vaak patiënten die zich primair psychiatrisch aanbieden met vooral subacuut onverklaarde psychosebeelden. Beelden van katatonie en dergelijke die niet goed geplaatst kunnen worden. Ze zijn doorgaans erg ziek, het zijn mensen die hallucineren, met echt vreemd gedrag”, zegt prof. Laureys. “Zo’n onverklaarbaar psychotisch beeld is toch ook zeker een rode vlag.”
NORSE
“Iets anders waar veel aandacht aan wordt besteed, is NORSE, New Onset Refractive Status Epilepticus”, vervolgt dr. Sprengers. “Dat is een nieuw ontstane status epilepticus bij mensen die voorheen niet gekend waren met epilepsie, waarbij de eerste uitwerking geen structurele, metabole of toxische oorzaak weerhoudt, en die refractair is, die niet weggaat na twee behandelingen. Heel vaak is er dan een auto-immune etiologie. Soms kunnen we de exacte auto-antistoffen niet identificeren, maar weten we dat de ontregeling van het immuunsysteem een rol speelt en behandelen we dan ook met immunotherapie. Het wordt aangeraden om bij die mensen na drie dagen status te starten met corticosteroïden, na een week met meer doorgedreven immunosuppressiva. Men mag zich dus niet blindstaren op de status epilepticus, maar moet breder denken.”
Diagnose
“Soms is de diagnose een uitdaging”, aldus prof. Laureys, “maar meestal is de eerste presentatie vrij acuut en treden er snel neurologische symptomen op waardoor wij er worden bij gehaald. “Voor een patiënt met epilepsie is er de APE2 (Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy)-score”, aldus prof. Sprengers. “Die gebruiken we vooral bij een acuut event, voor mensen die al langer met epilepsie kampen is er de ACES (Antibodies Contributing to Focal Epilepsy Signs and Symptoms)-score. Wij hebben ook de mogelijkheid om een continue video-EEG-registratie te doen. Normaliter krijgen mensen een EEG van pakweg twintig tot dertig minuten, wij doen dit 24 uur doorlopend, soms meerdere dagen aan één stuk en wij associëren dat ook met video-opnames. Zo detecteer je subklinische of niet-herkende aanvallen en zie je hoeveel aanvallen er zijn. Het geeft ook de mogelijkheid om te differentiëren tussen epilepsie en andere bewegingsstoornissen, en tot slot om de respons op een behandeling te evalueren.”
'Een nieuw ontstane epilepsie met autonome kenmerken, emotionele of cognitieve problemen en/of bewegingsstoornissen doen aan een encefalitis denken.'
Therapie
De klassieke behandeling start met corticoïden. Daarna, vaak aansluitend plasmaferese. “Alles is afhankelijk van het ziektebeeld”, zegt prof. Laureys. “Als je bij een LGI1-encefalitis met fasciobrachiale dystone aanvallen start met een corticosteroïde zal een groot deel van de patiënten daar snel op reageren.”
“De twee meest frequente vormen zijn NMDA-receptorencefalitis en LGI1-encefalitis”, vult dr. Sprengers aan. “Die hebben vaak een monofasisch verloop, na behandeling is er een remissie met een kleine kans op herval. Aan de andere kant van het spectrum zijn er patiënten die we levenslang moeten opvolgen en behandelen. Zo ook de vormen die aan kanker zijn gerelateerd.”
Binnen de groep van auto-immuun encefalitis bestaan twee grote entiteiten: enerzijds vormen met extracellulaire antistoffen die meestal goed op therapie reageren en vaak eenmalig zijn. Anderzijds zijn er de vormen met intracellulaire antistoffen, vaker gerelateerd aan kanker, waar de antistoffen als soort epifenomeen fungeren.
“We zien dat vooral bij kleincellige longkankers, borst- of ovariumkanker,” vult dr. Hödl aan, “paraneoplastische auto-immuun encefalitis kan de eerste manifestatie zijn van een onderliggende tumor. Dezelfde immuunrespons die neurologische schade veroorzaakt, kan ook een effectieve antitumorrespons weerspiegelen. In uitzonderlijke gevallen wordt zelfs een spontaan geregresseerde of ‘burned-out’ tumor gevonden, onder meer bij testiculaire seminomen, vooral in associatie met anti-KLHL11-encefalitis.”
“Wat betreft de neurologische outcome is de behandeling van paraneoplastische encefalitis vaak veel moeilijker en zien we toch regelmatig refractaire patiënten. Wat we nu missen is goede evidentie, we weten niet goed hoe we therapie moeten escaleren, er is wel een zekere richtlijn, maar de evidentie mist”, aldus prof. Laureys. “Wat we wel weten is dat hoe sneller we behandelen, hoe beter de patiënt herstelt.”
Klinische studies
“Omdat er een aantal innovatieve therapieën aankomen en er dat gebrek aan evidentie is,” zegt prof. Laureys, “zijn we zeer blij dat er in het najaar een paar klinische studies starten, waar ook wij aan deelnemen en waarbij we ook patiënten van andere centra kunnen includeren.”
De studies waarnaar verwezen wordt zijn de Polaris-studie(1) een fase 2-studie met efgartigimod (PH20 SC) en een fase 1-studie met allogene CRISPR-bewerkte CAR-T-celtherapie(2) vooral gericht specifiek op NMDA- en LGI1-encefalitis. De Polaris-studie is een acute behandelstudie, waarbij patiënten zullen gerandomiseerd worden naar ofwel placebo ofwel actieve medicatie, Ook seronegatieve patiënten kunnen geïncludeerd worden, omdat de behandeling start voordat men de antilichamen kent. Voor de CRISPR-studie zullen eerder patiënten met meer chronische beelden geïncludeerd worden, mag de diagnose al van minder recente datum zijn en kan het om refractaire patiënten gaan.
Bronnen:
1. Polaris-studie: clinicaltrials.gov/study/NCT07583641
2. CRSP-AID-502. A Phase 1 Dose Evaluation Trial of the Safety and Preliminary Efficacy of Anti-CD19 Allogeneic CRISPR-Cas9–Engineered T Cells (CTX112) in Adult Participants With Refractory Neurologic Autoimmune Disease Investigational Medicinal Product: CTX112 Compound Name(s): Zugocaptagene geleucel (zugo-cel) Trial Phase: Phase 1 IND: 32464 EU CT: 2026-526533-26