Vroegtijdige diagnose van idiopathische longfibrose: een grote uitdaging

ZOOM Idiopathische longfibrose (ILF) is een chronische, progressieve én dodelijke interstitiële longziekte. De vroegtijdige diagnose vormt een enorme uitdaging. Het feit dat vertragingen bij het stellen van de diagnose nog vaak voorkomen, verkleint de mogelijkheid om ten volle gebruik te maken van de therapeutische opties die er vandaag de dag zijn.

Zonder behandeling bedraagt de gemiddelde overleving van idiopathische longfibrose meestal niet meer dan drie tot vijf jaar na het stellen van de diagnose. Dit wordt deels verklaard door de moeilijkheidsgraad van de diagnose. De eerste symptomen zijn inderdaad niet erg specifiek (kortademigheid bij inspanning, droge hoest, longcrepitaties) en worden vaak toegeschreven aan andere aandoeningen zoals astma, COPD of hartaandoeningen. Verschillende studies^(1-4) melden een gemiddelde vertraging van ongeveer twee jaar tussen de eerste klinische tekens en de diagnose, en bij een niet te verwaarlozen deel van de patiënten bedraagt dit zelfs meer dan vijf jaar.

Veel stappen

Door de komst van antifibrotica (zoals pirfenidon, nintedanib) is de prognose van ILF aanzienlijk verbeterd. Deze behandelingen vertragen de functionele achteruitgang en verlengen de overleving, maar hebben geen effect op longweefsel dat al is vernietigd. Hun maximale doeltreffendheid wordt bereikt wanneer ze worden ingezet bij een vroegtijdige diagnose én vooral bij patiënten waarbij de longfunctie nog substantieel behouden is.

De diagnose van ILF gebeurt in verschillende stappen: vooreerst de uitsluiting van andere oorzaken van diffuus interstitieel longlijden, daarna de identificatie van wat men een typisch patroon van usual interstitial pneumonia (UIP) noemt, dit laatste door middel van een CT-scan van de thorax met hoge resolutie (HRCT). Tot slot, in sommige gevallen, aangevuld met een histopathologisch onderzoek, waarna een validatie van de diagnose gebeurt door een multidisciplinair team.

Voorlopige definitie

Deze complexe en vaak tijdrovende procedure draagt bij tot de frequente vertragingen in de zorg. Verschillende auteurs benadrukken dan ook het belang van een betere karakterisering van de vroege vormen van de ziekte. Door een vroege diagnose van ILF te stellen kan de behandeling met antifibrotica eerder worden gestart, waardoor de progressie van fibrose wordt beperkt en de levenskwaliteit van de patiënten wordt verbeterd. Er is echter nog steeds geen officieel erkende definitie van ILF in een vroeger stadium.

In afwachting daarvan, zijn er een aantal recente publicaties waarin een voorlopige definitie wordt voorgesteld: bij ILF in een vroeg stadium zou de CT-scan van de thorax beperkte interstitiële afwijkingen vertonen, met een fibrosescore van minder dan 10%, waarbij een UIP-patroon of een waarschijnlijk UIP-patroon al dan niet aanwezig is, maar dat wel al te zien is op de histopathologische fragmenten genomen tijdens een longbiopsie. De auteurs specificeren dat dit een voorlopige diagnose is die tijdens follow-uponderzoeken opnieuw moet worden beoordeeld, zeker wanneer er sprake is van een radiologische regressie of bij de ontdekking van een andere etiologie van diffuse interstitiële longziekte.

'Antifibrotica vertragen de functionele achteruitgang en verlengen de overleving, maar ze hebben geen effect op longweefsel dat al is vernietigd'

Nieuwe benaderingen

De CT-scan van de thorax met hoge resolutie (HRCT) blijft het centrale element voor de diagnose. Maar de interpretatie ervan, gebaseerd op de visuele lezing van de radioloog, blijft subjectief en blootgesteld aan veel variabiliteit tussen waarnemers. Hier kan artificiële intelligentie (AI) een belangrijke rol spelen, met name het toepassen van algoritmen uitgerust met zogenaamde 'deep learning'-modaliteiten, opent nieuwe perspectieven. Zo kunnen er nu subtiele interstitiële afwijkingen gedetecteerd worden die niet met het blote oog waar te nemen zijn, vroege radiologische kenmerken kunnen worden geïdentificeerd en een gestandaardiseerde beeldinterpretatie worden versneld. Deze benadering belooft een snellere en meer consistente detectie van vroege vormen van ILF, wat de weg vrijmaakt voor een meer betrouwbare diagnose.

Het histologisch onderzoek van longbiopsies blijft een hoeksteen bij het stellen van de diagnose. Doorgaans is hiervoor een heelkundige ingreep nodig en het invasieve karakter hiervan leidt vaak tot uitstel of het vermijden van de procedure, zeker bij kwetsbare patiënten. Een alternatief is het nemen van een transbronchiale cryobiopsie (TBLC), een procedure die minder risico's inhoudt maar die enkel kan uitgevoerd worden in centra die ervaring hebben met zowel het uitvoeren ervan als met de interpretatie van de histopathologische gegevens.

Het gebruik van de Envisia Genomic Classifier, een diagnostische test die RNA sequencing gebruikt om genexpressie te analyseren op transbronchiale longbiopsies en daarbij de expressie van 190 genen op weefselmonsters analyseert, verhoogt de specificiteit en daarmee ook het vertrouwen in de gestelde diagnose. Tot slot vermelden we nog de endobronchiale optische coherentietomografie (EB-OCT), een minimaal invasieve techniek van optische beeldvorming met uitstekende resultaten, voorlopig eerder op kleine schaal getest, maar die op langere termijn de noodzaak van biopsie zou kunnen verminderen. Door deze technieken meer toe te passen, kan de diagnose in de toekomst wellicht met grotere betrouwbaarheid en ook sneller gesteld worden.

Merkers

Natuurlijk is er ook de kliniek: het typisch krakende geluid (als stappen in krakende verse sneeuw) of de crepitaties, zijn vaak hoorbaar voordat er een UIP-patroon op de CT-scan verschijnt, het is en blijft een gevoelige klinische merker. De geautomatiseerde detectie ervan door middel van kunstmatige-intelligentiemethoden wordt momenteel gevalideerd en zou de detectie van vroege ILF kunnen versterken.

Vermelden we ook het onderzoek naar verschillende biomarkers in het serum (MMP-7, SP-A, KL-6, cCK-18) die veelbelovend lijken voor het identificeren of opvolgen van ILF, hoewel het routinematig gebruik ervan bij vroege diagnose nog verder moet worden onderzocht. Genetisch gezien toont de aanwezigheid van MUC5B-promotorpolymorfisme de hoogste associatie met ILF en interstitiële afwijkingen.

Het integreren van al de bovenstaande parameters in voorspellende algoritmen zou in de toekomst kunnen helpen om patiënten met een hoog risico eerder te identificeren en de diagnose vroegtijdig te stellen.

Referenties:
1. Hoyer N et al. Diagnostic delay in IPF impacts PFS, QOL and hospitalisation rates. BMJ Open Respir Res. 2022;9(1):e001276.
2. Spagnolo P et al. Early diagnosis of fibrotic interstitial lung disease: challenges and opportunities. Eur Respir Rev. 2022;31(164):210230.
3. Stanel SC et al. Present and future perspectives in early diagnosis and monitoring for progressive fibrosing interstitial lung diseases. Front Med (Lausanne). 2023;10:1114722.
4. Wang X et al. Diagnosis of early IPF: current status and future perspective. Respir Res.