Covidpillen nemen administratieve horden
Net voor Kerstmis kregen twee orale antivirale geneesmiddelen tegen covid-19 van de FDA toestemming voor gebruik onder welbepaalde voorwaarden. Gegevens rond beide geneesmiddelen worden ook bij het EMA onderzocht.
Het eerste middel dat op 22 december bij de FDA een toestemming voor noodgebruik in de wacht sleepte, is een combinatie van twee proteaseremmers, nimratrelvir en ritonavir (1). Nimratrelvir remt krachtig de belangrijkste protease van het SARS-CoV-2, waardoor eiwitprecursoren tijdens de virale replicatie niet kunnen worden gesplitst en in de definitieve virale eiwitten omgezet. Ritonavir wordt aan de behandeling toegevoegd om de halfwaardetijd van nimratrelvir te verhogen.
Geen substituut voor vaccinatie
De combinatiebehandeling is luidens de FDA geïndiceerd bij patiënten met een biologisch bewezen milde tot matige covid-19 en een verhoogd risico op een kwalijke evolutie, incluis hospitalisatie en/of overlijden. De behandeling moet worden opgestart zo snel mogelijk na het opkomen van de symptomen, en ten hoogste vijf dagen na dit tijdstip. De duur van de behandeling bedraagt maximaal vijf dagen.
Deze conclusie stoelt op een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2/3-studie bij iets meer dan 1.000 patiënten met milde tot matige covid-19, die niet gevaccineerd waren en nooit eerder een infectie met het SARS-CoV-2 opliepen. De behandeling reduceerde het risico op hospitalisatie of overlijden na 28 dagen met 88% ten opzichte van de placebogroep, bij patiënten die met de behandeling startten binnen vijf dagen na het opkomen van de symptomen. Er waren geen overlijdens in de behandelde groep, tegenover tien onder placebo.
In het persbericht van 22 december benadrukt de FDA dat nimratrelvir/ritonavir het vaccin niet kan vervangen bij personen die voor vaccinatie in aanmerking komen. De bevolking wordt er nogmaals met klem toe aangezet zich te laten vaccineren. De nieuwe orale behandeling mag evenmin gebruikt worden als profylaxe vóór of na blootstelling aan het SARS-CoV-2, omdat resultaten van onderzoek in deze potentiële indicatie momenteel ontbreken. Fabrikant Pfizer meldt dat er een fase 2/3-studie lopende is om de doeltreffendheid en veiligheid te evalueren bij geïnfecteerde personen zonder verhoogd risico op een kwalijke evolutie. Binnen hetzelfde programma gaat een studie na of nimratrelvir/ritonavir personen tegen infectie met het SARS-CoV-2 kan beschermen na blootstelling aan een besmet gezinslid (2). De commerciële benaming van de nieuwe behandeling is Paxlovid.
De FDA benadrukt dat de nieuwe antivirale middelen het vaccin niet kunnen vervangen bij personen die voor vaccinatie in aanmerking komen
Spectrum
Een dag na nimratrelvir/ritonavir ging ook molnupiravir bij de FDA over de eindmeet (3). Molnupiravir is een nucleosideanaloog dat de synthese van het virale RNA verstoort. De resultaten die de FDA en het EMA werden voorgelegd, zijn afkomstig van een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij iets meer dan 1.400 patiënten met milde tot matige covid-19 en een verhoogd risico op een kwalijke evolutie. Na 29 dagen trad hospitalisatie of overlijden op bij 6,8% van de behandelde personen tegenover 9,7% in de placebogroep. Tijdens de follow-up stierf één persoon in de behandelde groep, versus 9 in de placebogroep (4).
De commerciële benaming van het middel is Lagevrio. Fabrikant is Merck in de VS, MSD in Europa. In het Verenigd Koninkrijk werd het middel al begin november voor gebruik bij hoogrisicopatiënten met covid-19 goedgekeurd.
Dankzij een breder spectrum aan antivirale middelen kan men zoveel mogelijk risicopatiënten bereiken om bij hen evolutie naar ernstige covid-19 te voorkomen. Wegens het effect van ritonavir op het levermetabolisme mag Paxlovid niet gecombineerd worden met sommige geneesmiddelen die door de lever worden afgebroken en waarvan verhoogde concentraties onveilig kunnen zijn. Ernstig lever- of nierlijden is eveneens een contra-indicatie. De FDA waarschuwt ten slotte dat het gebruik van Paxlovid bij personen met een niet goed gecontroleerde of niet-gediagnosticeerde hiv-1-infectie kan leiden tot resistentie tegen geneesmiddelen voor hiv-1.
Over molnupiravir verwijst de FDA naar reproductiestudies bij dieren waaruit blijkt dat het middel de foetus zou kunnen schaden. Er zijn momenteel geen sluitende gegevens over de veiligheid tijdens de zwangerschap bij de mens, maar de FDA beveelt aan molnupiravir vooralsnog niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij de voorschrijver oordeelt dat de risico-batenverhouding het gebruik toch rechtvaardigt en hij de patiënte geïnformeerd heeft over de huidige stand van kennis.
1. FDA, communiqué 22/12/21.
2. Pfizer, communiqué 22/12/21.
3. FDA, communiqué 23/12/21.
4. N Engl J Med. 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2116044.
Monoklonale antilichamen machteloos
De nieuwe antivirale middelen zijn al helemaal welkom nu blijkt dat de monoklonale antilichamen tegen de omikronvariant aan doeltreffendheid inboeten. Het EMA heeft drie monoklonale-antilichaampreparaten goedgekeurd voor de behandeling van covid-19 bij patiënten die geen zuurstofnood hebben en aan verhoogd risico op kwalijke evolutie zijn blootgesteld. Het gaat om Ronapreve (casirivimab/imdevimab), Regkirona (regdanvimab) en Xevudy (sotrovimab). Ronapreve kan ook worden gebruikt voor de preventie van covid-19 bij personen die in contact zijn geweest met een besmet gezinslid.
Laboratoriumtests geven een somber beeld van de confrontatie met de omikronvariant, zo blijkt uit publicaties op preprintsites. De monoklonale lichamen zijn gericht tegen het spike-eiwit, dat bij de omikronvariant multipele mutaties vertoont. Slechts twee antilichamen behouden enig potentieel om de omikronvariant onder controle te houden: sotrovimab en een preparaat dat momenteel klinisch wordt getest in China. Sotrovimab werkt in op een segment dat over de verschillende varianten constant blijft. Toch waren er ook met sotrovimab sterk verhoogde concentraties nodig om de virale replicatie tot de helft te herleiden.
Hoewel het ernaar uit ziet dat de monoklonale lichamen grotendeels buiten strijd zijn, vrezen commentatoren dat de productie van de antivirale middelen slechts langzaam op gang zal komen.