Molnupiravir, de eerste van een langere reeks?

Begin oktober meldde een persbericht dat het antivirale middel molnupiravir bij ambulante patiënten met covid-19 het risico op hospitalisatie of overlijden met 50% reduceerde. Als het middel van de gezondheidsoverheden groen licht krijgt, hebben we voor het eerst een antivirale behandeling met een impact op de sterfte bij covid-19.

20 oktober 2021

De interim-analyse betrof 778 ambulante patiënten met milde tot matige covid-19, die in de gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde studie werden opgenomen binnen de vijf dagen na het opkomen van de symptomen. Op dag 29 was 7,3% in de groep met molnupiravir gehospitaliseerd of overleden, versus 14,1% in de placebogroep (p=0,0012). Er waren geen overlijdens in de groep met molnupiravir, versus 8 in de placebogroep. Omdat de resultaten duidelijk waren, werd de studie vroegtijdig stilgelegd. Intussen zijn er 1.995 patiënten in opgenomen, zowat 90% van het oorspronkelijk geplande effectief. Het antivirale middel werd toegediend a rato van vier pillen tweemaal per dag, gedurende vijf dagen.

Een orale vorm van remdesivir is in de maak, zodat ook dit middel in een vroeg stadium kan worden toegediend

De ambulante setting was een rationele keuze om molnupiravir uit te testen. Antivirale middelen tegen covid-19 moeten zo snel mogelijk worden ingezet, terwijl het virus toeslaat. Het geldende inzicht luidt dat patiënten die met ernstige covid-19 in het ziekenhuis terechtkomen, meestal het slachtoffer zijn van een buitensporige inflammatoire respons - de cytokinestorm. Op het ogenblik dat die opkomt, is het virus meestal al uit het lichaam aan het wegtrekken.

Omdat een antiviraal middel de virusreplicatie remt, kan het bovendien voorkómen dat een besmette patiënt de infectie op zijn omgeving overdraagt. Over dat aspect heeft de hoger beschreven studie zich niet rechtstreeks (via transmissieonderzoek) gebogen. Maar er zijn aanwijzingen dat molnupiravir ook daar werkzaam zou kunnen zijn.

Nucleosideanaloog

Molnupiravir werd oorspronkelijk aan de Emory University van Atlanta ontwikkeld als behandeling van het Venezolaans paardenencefalitisvirus. Een tweede onderzoeksgroep, verbonden aan de Vanderbilt University van Nashville, stapte mee in het project en ontdekte dat molnupiravir actief was tegen een hele reeks coronavirussen, waaronder het Mers (Middle East Respiratory Virus). De onderzoekers in Atlanta zouden vervolgens aantonen dat molnupiravir bij fretten de replicatie van coronavirussen kon stilleggen en de transmissie tegengaan.

Molnupiravir is net zoals remdesivir een nucleosideanaloog, wat betekent dat het een structuur heeft die vergelijkbaar, maar niet identiek is met de nucleosiden aanwezig in nucleïnezuren. Als het analoog betrokken raakt bij de replicatie van het RNA eigen aan het SARS-CoV-2, verstoort het de structuur daarvan, en langs die weg de replicatie van het virus. Behandelingen tegen het hiv alsook de virussen van hepatitis B en C stoelen op datzelfde principe.

Ook remdesivir is een nucleosideanaloog. Dit middel kreeg in 2020 de goedkeuring van de FDA en het EMA voor gebruik bij ernstige covid-19, omdat het de hospitalisatieduur met een mediaan tijdsverloop van een vijftal dagen inkort - een bescheiden resultaat. Het middel werd van meet af aan uitgetest bij gehospitaliseerde patiënten en wordt nu ook uitsluitend in de gehospitaliseerde populatie gebruikt, omdat het alleen intraveneus kan worden toegediend. Zoals hoger aangegeven, is dat niet de context die een antiviraal middel tegen covid-19 de hoogste kansen op succes biedt.

Dodelijke mutagenese

Een vorm voor oraal gebruik is in de maak, zodat ook remdesivir in een vroeg stadium kan worden toegediend. Dat betekent niet noodzakelijk dat de uitkomst dezelfde zal zijn als met molnupiravir, omdat beide moleculen niet hetzelfde werkingsmechanisme hebben, ondanks het gemeenschappelijke principe van het binnensluipende nucleosideanaloog.

Remdesivir blokkeert het RNA-afhankelijke RNA-polymerase, waardoor de RNA-keten niet verder kan worden opgebouwd. Molnupiravir werkt doordat de molecule haar configuratie verandert, en daardoor nu eens het nucleoside cytidine, dan weer het nucleoside uridine nabootst. Ze wordt opgenomen in de RNA-keten, waar ze multipele puntmutaties tot stand brengt. Als er maar genoeg puntmutaties aanwezig zijn, stort de viruspopulatie in elkaar. Men spreekt van dodelijke mutagenese.

Omdat de mutaties at random optreden, is het voor het virus geen gemakkelijke opdracht resistentie tegen molnupiravir te ontwikkelen. Het potentieel van het nucleotideanaloog om zich in het virale RNA in te bouwen, werpt overigens bij sommige experts de vrees op dat het in het DNA van de gastheercel zou doordringen. Tot op heden zijn geen veiligheidsgegevens gepubliceerd, maar vertegenwoordigers van fabrikant Merck meldden op een persconferentie dat ze gerust waren in de veiligheid van het middel.

In een kleine studie hebben onderzoekers intussen drie dagen op rij intraveneus remdesivir toegediend bij patiënten met beginnende covid-19. Het aantal hospitalisaties nam af met 87%. Nog minstens twee andere bedrijven werken momenteel aan een beloftevol antiviraal middel tegen covid-19.