Dovato: België in het tijdperk van 2DR's

Hiv-infecties worden al meer dan 20 jaar behandeld met een drievoudige combinatietherapie. Nu werd echter een nieuwe behandelingsstrategie ontwikkeld, waarbij personen met hiv worden behandeld met een combinatie van twee antiretrovirale geneesmiddelen, een 2DR (2-drugs regime). Dovato, een combinatie van dolutegravir en lamivudine in één enkele tablet, is het eerste 2DR dat geïndiceerd is voor een behandeling te starten én voor de overschakeling van stabiele patiënten die al een behandeling krijgen.

28 april 2020

Zo'n verandering van paradigma roept uiteraard veel vragen op. Daarom heeft de firma ViiV Healthcare een panel van Belgische en Europese experts, clinici en virologen, rond de tafel gebracht om de wetenschappelijke uitdagingen te bespreken die voortvloeien uit die nieuwe strategische evolutie bij de behandeling van een hiv-infectie.

Een nieuwe behandeling om gezonder ouder te worden

Dr. José Gatell, emeritus hoogleraar van de Universiteit van Barcelona en Senior Global Medical Director bij ViiV Healthcare, herinnerde eraan dat al van bij de invoering van de drievoudige combinatietherapie werd geprobeerd om het aantal antiretrovirale geneesmiddelen te verlagen. De eerste pogingen daartoe zijn met een sisser afgelopen (1) wegens het optreden van resistentie. Maar met de ontwikkeling van andere antiretrovirale middelen met andere werkingsmechanismen, die intrinsiek krachtiger zijn, beter bestand zijn tegen resistentie en veiliger zijn, is de belangstelling voor een behandeling met minder antiretrovirale middelen weer aangewakkerd. Zo'n strategie is nu belangrijker dan in de jaren 2000, aldus dr. Gatell. Twee decennia behandeling met een drievoudige combinatietherapie hebben een hiv-infectie getransformeerd in een chronische ziekte, waardoor de levensverwachting van personen met hiv nu bijna even goed is als die van de algemene bevolking. Maar mensen ontwikkelen bij het verouderen veel comorbiditeit (nierlijden, hart- en vaataandoeningen, leverlijden, achteruitgang van de cognitieve functies, osteoporose en metabole aandoeningen zoals diabetes en dyslipidemie) (2). Daarom moeten mensen met hiv, naast hun hiv-medicatie, tal van andere geneesmiddelen innemen. Het resultaat is polymedicatie, waardoor het risico op medicamenteuze interacties sterk stijgt. Dat kan een negatieve invloed hebben op de virologische effectiviteit van de antiretrovirale middelen én op de werkzaamheid van de andere geneesmiddelen. Een verlaging van het aantal antiretrovirale middelen is ook nuttig om de mogelijke impact op lange termijn van de bijwerkingen van antiretrovirale middelen te verminderen (3).

GEMINI 1&2: DOVATO als eerstelijnstherapie

Dr. Gatell heeft enkele belangrijke punten afgeleid uit de gerandomiseerde klinische studies GEMINI 1 & 2 (4, 5), die werden uitgevoerd bij patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden gekregen.

• De studies GEMINI 1 & 2 (4) zijn onderbouwde gerandomiseerde klinische studies die werden uitgevoerd bij meer dan 1.400 patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden gekregen. De studies hebben de virologische werkzaamheid en de veiligheid van een tweevoudige combinatietherapie met dolutegravir (DTG) en lamivudine (3TC) vergeleken met die van een drievoudige combinatietherapie met dolutegravir, tenofovir en emtricitabine (DTG+TDF/FTC). Ongeveer 10% van de patiënten had minder dan 200 CD4+ cellen/mm³ en 20% van de patiënten had een virale lading van meer dan 100.000 kopieën/ml. Ter herinnering, die patiëntenpopulatie heeft nooit goed gereageerd op de vroegere tweevoudige combinatietherapieën. De studies GEMINI 1 & 2 hebben ook rekening gehouden met de vele bijzonderheden van de patiënten op de vijf continenten. Patiënten die tevens geïnfecteerd waren met het hepatitis B-virus, en patiënten met een gedocumenteerde resistentie werden uit de studie uitgesloten.

• Na 48 en 96 weken (4, 5) was het percentage patiënten met een onmeetbaar lage virale lading niet lager met DTG+3TC dan met de klassieke drievoudige combinatietherapie.

• Het profiel van bijwerkingen was vergelijkbaar in de twee groepen (4, 5). Het risico op bijwerkingen als gevolg van de behandeling was significant kleiner in de 'DTG + 3TC'-groep dan met de drievoudige combinatietherapie.

TANGO: Dovato bij overschakeling

De TANGO-studie (6) heeft onderzocht of de overschakeling van een klassieke drievoudige combinatietherapie met tenofoviralafenamide (TAF) naar een 2DR op basis van DTG zonder 'TAF', op termijn niet beter wordt verdragen en niet minder toxisch is. In de TANGO-studie bleef de virologische werkzaamheid gehandhaafd bij overschakeling van een drievoudige combinatietherapie met TAF naar een tweevoudige combinatietherapie met DTG + 3TC. Bovendien werd die tweevoudige combinatietherapie goed verdragen en vooral, in geval van virologische mislukking werd geen resistentie waargenomen.

2DR: de visie van de viroloog

Naast de virologische effectiviteit en het veiligheidsprofiel van 2DR's is ook het optreden van resistentie een bekommernis van de artsen. We hebben daarom prof. Chris Verhofstede, viroloog aan het aids-referentielaboratorium van het UZ Gent, gevraagd om vragen hieromtrent te beantwoorden.

• Eerst een overzicht van de resistentie tegen dolutegravir en lamivudine, de bestanddelen van Dovato, in België, vóór het starten van de behandeling: bij 8 (1,6%) van de 502 patiënten bij wie in 2018 in België een diagnose van hiv-infectie werd gesteld en van wie een basissequentie bekend was, werd de M184V/I-mutatie gedetecteerd (7). Bij 2 (0,6%) van de 313 patiënten bij wie een diagnose van hiv-infectie werd vastgesteld tussen 2010 en 2016, werd de E138K-mutatie (integraseremmers) vastgesteld (7). Ter info, sinds 2018 wordt routinegewijs resistentie tegen integraseremmers opgespoord.

• Wat zijn de virologische argumenten voor de keuze van dolutegravir? Dolutegravir is een zeer krachtig antiretroviraal middel, dat zich bindt aan het enzymatische zakje van het virale integrase. Die binding is stabiel en krachtig (8). Dolutegravir heeft bovendien een lage remmingsquotiënt en een lange halfwaardetijd (> 14 uur). Mocht om één of andere reden een dosis worden vergeten, zal dat dus weinig gevolgen hebben. De barrière tegen resistentie is bijzonder hoog (9, 10). Dolutegravir verlaagt de virale lading in slechts enkele dagen tot een onmeetbaar laag niveau (11).

• In gerandomiseerde klinische studies met een tweevoudige combinatietherapie op basis van dolutegravir werd zelden virologisch falen genoteerd en werd geen resistentie tegen integraseremmers waargenomen (4, 12, 13).

2DR: erkenning door de wetenschappelijke wereld

Op grond van de virologische en vooral de klinische resultaten van de studies GEMINI 1 & 2 en TANGO heeft zowel de FDA (14) als het EMA (15) de combinatietherapie DTG + 3TC goedgekeurd als eerstelijns antiretrovirale behandeling en bij overschakeling van patiënten die een klassieke drievoudige combinatietherapie krijgen.

De EACS (16) en vervolgens het Amerikaanse DHHS (17) hebben Dovato opgenomen in hun nieuwe richtlijnen als eerstelijnstherapie, dus om de behandeling te starten, en bij overschakeling naar Dovato van personen met hiv die al worden behandeld. Verschillende deuren die dus opengaan voor 2DR's.

Geven we tot slot het woord aan Debra Birnkrant, hoofd van de afdeling antivirale middelen bij de FDA (14): "Een drievoudige combinatietherapie is de referentiebehandeling om een antiretrovirale behandeling te starten bij patiënten die nog geen behandeling krijgen. Dankzij de goedkeuring kan de behandeling voortaan ook worden gestart met een 2DR in één enkele tablet (waarmee de extra bijwerkingen en mogelijke medicamenteuze interacties als gevolg van een derde middel kunnen worden vermeden). Het is goed dat we een 2DR kunnen voorschrijven bij patiënten bij wie meerdere geneesmiddelen na verloop van tijd problemen zouden kunnen geven. Het aantal geneesmiddelen verlagen bij een behandeling die levenslang moet worden ingenomen, zonder verlies van effectiviteit en zonder risico voor het opduiken van resistentie is uiteraard een gewettigde beslissing. Er bestaat geen enkel geneesmiddel dat op lange termijn geen bijwerkingen veroorzaakt. De combinatie van lamivudine en dolutegravir in één enkele tablet heeft allicht een gunstig veiligheidsprofiel op lange termijn."

Referenties:

1. Corado KC, et al. Drug Des Devel Ther. 2018;12:3731-3740.

2. Smit M et al. Lancet Infect Dis. 2015 Jul;15(7):810-8.

3. DOVATO samenvatting van de productkenmerken

4. Cahn P, et al. Lancet 2019;393:143?55.

5. Cahn P, et al. JAIDS 2020;83(3): 310-318.

6. Van Wyk J, et al, Clin Infect Dis 2020. doi: 10.1093/cid/ciz1243 [epub]

7. Verhofstede C, et al. Presentatie BREACH nationaal congres, Luik, 27 nov 2019.

8. Hightower KE, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;5:4552-9.

9. Cahn P, et al. Lancet 2013;382:700-8.

10.Tsiang et al. Antimicrob Agents Chemother 2016;60:7086-97.

11. Min S, et al. AIDS 2011;25:1737-45.

12. Cento V, et al. J Glob Antimicrob Resist. 2020;20:228-237

13. J.M. Llibre et al. Lancet 2018; 391:839-849.

14. FDA perscommuniqué, april 2019. Te vinden op: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda- approves-first-two-drug-complete-regimen-hiv-infected-patients-who-have-never-received. Laatst geraadpleegd in april 2020

15. EMA Assessment report: Dovato. April 2019. Te vinden op: https://www.ema.europa.eu/ documents/assessment-report/dovato-epar-public-assessment-report_en.pdf. Laatst geraadpleegd in april 2020

16. EACS Guidelines Version 10, November 2019. Te vinden op: https://www.eacsociety.org/ files/2019_guidelines-10.0_final.pdf . Laatst geraadpleegd in april 2020

17. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV. Department of Health and Human Services, December 2019. Available from: http:// www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf . Laatst geraadpleegd in april 2020