Bitherapie stelt teleur

CORONAVIRUS Een studie met de combinatie van lopinavir en ritonavir bij patiënten met Covid-19 heeft geen gunstig resultaat opgeleverd. Onderzoekers hebben een gevecht verloren, maar niet de oorlog. De patiënten waren zwaar ziek. En misschien moet de methodologie herzien worden.

26 maart 2020

De combinatie van proteaseremmers lopinavir en ritonavir wordt al zowat 20 jaar gebruikt bij de hiv-infectie. Vanaf het begin van de uitbraak met het SARS-CoV2 beval de Chinese overheid deze combinatie aan als behandeling voor gehospitaliseerde patiënten, zij het samen met interferon alfa. De combinatie van lopinavir en ritonavir (al dan niet aangevuld met andere antivirale middelen) had immers al bemoedigende resultaten opgeleverd met SARS en MERS, zoals een afname van de incidentie van acute respiratory distress syndrome.

In de gerandomiseerde, open studie werden 199 patiënten met bevestigde Covid-19 opgenomen. Van hen kregen 100 patiënten een standaardbehandeling (ondersteunende zorg), de overige patiënten werden bovendien behandeld met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg), tweemaal per dag gedurende 14 dagen. Alle patiënten hadden een zuurstofsaturatie ? 94% of - bij beademing - een PaO2/FiO2 < 300 ml. Ze werden geworven van 18 januari tot 3 februari in een ziekenhuis in Wuhan.

Na 28 dagen bestond er tussen de behandelde groep en de controlegroep geen significant verschil in het tijdsverloop tot klinische verbetering, en evenmin in sterfte. De virale lading in keeluitstrijkjes die op verschillende tijdstippen in de loop van de behandeling werden afgenomen, was dezelfde in beide groepen. De behandeling met lopinavir/ritonavir moest bij 13 patiënten (13,8%) worden gestopt wegens bijwerkingen, die vooral van digestieve aard waren - zoals misselijkheid en diarree. De intention-to-treat-analyse (na exclusie van drie patiënten die vroegtijdig stierven) toonde wel een significant snellere klinische verbetering met lopinavir/ritonavir, maar het rendement was bescheiden (15 dagen versus 16 dagen op de mediaan).

Met het oog op de resultaten van de Chinese studie positioneren de Belgische gezondheidsoverheden de combinatiebehandeling als tweede optie voor zwaar zieke patiënten

Zwaar ziek

De auteurs merken op dat de globale sterfte in hun populatie (22%) gevoelig hoger lag dan wat men in de eerste rapporten over gehospitaliseerde patiënten kon lezen (tussen 11% en 14,5%), waaruit ze besluiten dat hun patiënten zwaar ziek waren. Een andere relevante vaststelling is dat het verschil in sterfte tussen de groep met lopinavir/ritonavir en de controlegroep numeriek groter werd als men selectief keek naar patiënten die werden behandeld binnen twaalf dagen na het optreden van de klachten, versus de groep die later behandeld werd. Mogelijk kan men dus meer uit de behandeling halen als ze vroegtijdig wordt ingesteld, zoals dat ook het geval is bij SARS en influenza. Voorts bleek dat in de groep met lopinavir/ritonavir minder mensen ernstige complicaties kregen (zoals acuut nierfalen) en/of beademing nodig hadden.

Dit is maar een eerste studie. Onderzoek in een minder zieke populatie met een vroegtijdige behandeling werpt misschien een ander licht op het potentieel van lopinavir/ritonavir. Met het oog op de resultaten van bovenstaande studie positioneren de Belgische gezondheidsoverheden de combinatiebehandeling als tweede optie voor zwaar zieke patiënten, na hydroxychloroquine (update 19 maart). De Wereldgezondheidsorganisatie gaat een grootschalige studie opzetten, waarbij vier medicamenteuze behandelingen worden vergeleken. Lopinavir/ritonavir is daarbij.