GEMINI 1&2: tweevoudige combinatietherapie bij hiv-patiënten die nog geen behandeling kregen
Iedereen kent nu de cijfers van de studies GEMINI 1&2, die hebben aangetoond dat een tweevoudige combinatietherapie met moderne antiretrovirale middelen, in casu dolutegravir en 3TC, virologisch niet minder effectief en niet minder veilig is dan een klassieke drievoudige combinatietherapie bij hiv-geïnfecteerde patiënten die nog geen behandeling kregen (GEMINI 1&2, 48 weken) en dat dit effect op lange termijn gehandhaafd blijft (GEMINI 1&2, 96 weken). Prof. Jean Cyr Yombi (Cliniques Universitaires St Luc, Brussel) bespreekt voor ons zijn eigen analyse van die studies en licht de sterke punten toe die volgens hem ertoe zouden moeten leiden dat de volgende richtlijnen een tweevoudige combinatietherapie met dolutegravir en 3TC zullen aanraden als eerstelijnstherapie bij hiv-geïnfecteerde patiënten die nog geen behandeling kregen.
Prof. Yombi: Je hebt natuurlijk de cijfers van klinische studies, maar het is vooral belangrijk de impact van die resultaten op praktisch en klinisch vlak te evalueren.
Een stevige klinische studie
"Laten we beginnen met GEMINI 1&2, stevige gerandomiseerde klinische studies die werden uitgevoerd bij in het totaal meer dan 1.400 patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling kregen en die de virologische effectiviteit en de veiligheid van een tweevoudige combinatietherapie met dolutegravir en 3TC hebben vergeleken met die van een klassieke drievoudige combinatietherapie. Ongeveer 10% van de patiënten had bij inclusie in de studie minder dan 200 CD4-cellen/mm³ en 20% van de patiënten had een virale belasting van meer dan 100.000 kopieën/ml. Ter herinnering, dergelijke patiënten hebben nooit gereageerd op de vroegere lichtere behandelingsschema's. Het zijn ook multicentrische studies, die dus rekening houden met de vele bijzonderheden van patiënten op de vijf continenten. Patiënten met een hepatitis B-virusinfectie en patiënten met bewezen resistentie werden uit de studies uitgesloten."
Virologische effectiviteit bij alle patiënten
"De belangrijkste bevinding is dat een tweevoudige combinatietherapie virologisch even effectief blijkt te zijn als een klassieke drievoudige combinatietherapie, ongeacht de initiële virale belasting (< 100.000 of > 100.000 kopieën/ml) en ongeacht of het initiële aantal CD4-cellen hoger of lager is dan 200/mm³. Het aantal virologische mislukkingen was iets hoger in de groep die de tweevoudige combinatietherapie kreeg, maar dat was hoofdzakelijk toe te schrijven aan het feit dat iets meer patiënten van die groep de behandeling hebben stopgezet om redenen die niets te maken hadden met de behandeling (schending van het protocol, uit het oog verloren, opname in de gevangenis enz.). Drie patiënten van de groep die de tweevoudige combinatietherapie kreeg, hebben de behandeling onderbroken om redenen die wel te maken hadden met de behandeling, tegenover een patiënt in de groep die de drievoudige combinatietherapie kreeg. Een hoge virale belasting en/of een bijzonder laag aantal CD4-cellen zijn dus geen reden meer om geen tweevoudige combinatietherapie te starten.
Doeltreffend op lange termijn
"De resultaten na 96 weken zijn dat de virologische effectiviteit van de tweevoudige combinatietherapie dolutegravir-3TC gehandhaafd blijft. Het veiligheidsprofiel was nog altijd vergelijkbaar in de twee behandelingsgroepen en, belangrijk, er waren geen aanwijzingen van opduiken van resistentie, zelfs bij de patiënten bij wie de behandeling was mislukt."
Belangrijke markers
"Er waren geen significante verschillen in de nier- en botmarkers en serumlipiden tussen de twee behandelingsgroepen, wat geruststellend is wat de toxiciteit op lange termijn betreft."
Er wachten echter nog enkele belangrijke vragen op antwoord.
- - Wat met de M184V-mutatie? Die vraag stelt zich niet bij patiënten die al een behandeling krijgen, maar hoe dat gaat zijn bij patiënten die nog geen behandeling krijgen, weten we nog niet. Het effect van die mutatie is wisselend. Waarschijnlijk zal ze weinig effect hebben, maar dat moet nog worden bewezen.
- - In de studies GEMINI 1&2 werd bij alle patiënten het virale genotype bepaald en enkel de patiënten die geen resistentie vertoonden, werden in de studie opgenomen. Moeten we in de toekomst al dan niet systematisch het genotype bepalen voor we een tweevoudige combinatietherapie starten? Maar dan dreigen populaties waarbij die analyse niet kan worden uitgevoerd, uit de boot te vallen. Ter herinnering, dat onderzoek is niet noodzakelijk voor het starten van een drievoudige combinatietherapie met een integraseremmer.
- - Tot slot is er nog de vraag van transmissie van het hiv. Zelf denk ik dat controle van de vermenigvuldiging van het virus het belangrijkste is, ook al is de concentratie van antiretrovirale middelen in de genitale secreties ook een belangrijke parameter. Mocht blijken dat er geen significante verschillen in die parameter zijn tussen een drievoudige combinatietherapie en een tweevoudige combinatietherapie, zou er geen risico op transmissie van het virus op een gezonde partner mogen zijn als de hiv-geïnfecteerde patiënt een drievoudige combinatietherapie krijgt en een onmeetbaar lage virale belasting heeft.
Naar een wijziging van de therapeutische richtlijnen
"Op grond van al die conclusies van een stevige gerandomiseerde klinische studie denk ik dan ook dat de tweevoudige combinatietherapie dolutegravir-3TC over alle troeven beschikt om bij een volgende herziening van de richtlijnen een eerstelijnstherapie te worden voor hiv-geïnfecteerde patiënten die nog geen behandeling kregen, uiteraard rekening houdende met de exclusiecriteria in de studies GEMINI 1&2 (hepatitis B-virusinfectie en gedocumenteerde resistentie).
Dr. Jean-Luc Schouveller