Nieuwe target bij blaaskanker
De hepatocytengroeifactor (HGF, Hepatocyte Growth Factor) en diens receptor, c-Met, spelen een essentiële rol bij de ontwikkeling van urotheliale carcinomen. Dat zijn dan ook mogelijke nieuwe therapeutische targets.
HGF stimuleert de proliferatie van de epitheelcellen, de beweeglijkheid, de morfogenese en de angiogenese in verschillende organen. HGF doet dat via fosforylering van het tyrosinekinase van zijn receptor. Daarom lijken HGF en c-MET interessante therapeutische targets. De onderzoekers hebben het effect van twee c-MET-remmers, namelijk cabozantinib, een VEGFR2-antagonist, en crizotinib, een ALK-remmer, op de groei, het invasieve vermogen en de proliferatie van die cellen geanalyseerd. Ze hebben daarvoor in-vitrostudies uitgevoerd op cellijnen van humane tumorcellen (RT4, TCC-SUP, T24M2, T24M3, J82, SW780, UMUC3, UMUC5 en 5637) en op muizenmodellen. Biochemische tests omvatten de totale hoeveelheid en de hoeveelheid gefosforyleerd Met, Akt en Erk.
Na xenotransplantatie van tumorweefsel bij SCID-muizen (severe combined immunodeficiency) werd de groei van het transplantaat gemeten. De muizen werden behandeld met cabozantinib of een placebo. De respons van de tumor op de behandeling werd beoordeeld naar de hoeveelheid Met en gefosforyleerd Met (pMet). De Met-concentratie was laag in de RT4-lijn en hoog in de cellijnen T24M2, T24M3, TCC-SUP, J82, SW780 UMUC3, UMUC5 en 5637. De pMet-concentratie was laag, maar steeg na toevoeging van HGF. Dat effect kon worden opgeheven met cabozantinib of crizotinib.
De xenotransplantaten van tumorweefsel groeiden significant sterker bij SCID-muizen die veel HGF produceerden, dan bij de muizen die geen HGF tot expressie brachten. Dat kon significant worden geremd door toediening van cabozantinib. Tot besluit, de auteurs denken dat de ontwikkeling van door HGF gestimuleerde urotheliale tumorcellen kan worden geremd met crizotinib of cabozantinib. Cabozantinib vermindert ook de groei van xenotransplantaten van tumorweefsel en de activering van Met bij SCID-muizen, vooral bij de muizen die hHGF tot expressie brengen. Dat is dus een goede stap voorwaarts richting klinische studies.