Mutaties in PKA-gen bij Cushing
Tot 47% van de patiënten met een bijnierschorsadenoom heeft een verhoogde cortisolspiegel. Er zijn aanwijzingen dat deze endocriene activiteit gelinkt zou zijn aan stoornissen in de c-AMP signalen. Maar de mutaties die hiervoor al werden geïdentificeerd, zijn zeldzaam.
Hypersecretie van cortisol kan het gevolg zijn van een teveel aan hypofysair of ectopisch ACTH, maar kan ook te wijten zijn aan een tumor of hyperplasie van de bijnierschors en is dan ACTH-onafhankelijk. De diagnose wordt gesteld door een combinatie van biochemische merkers voor hypercortisolisme. De observatie bij een subgroep patiënten met bijnierschorsadenoom van een abnormale PKA (proteïne kinase A) activiteit, zonder de gekende somatische (GNAS1) en germline (PDE11A, PDE8ß, PRKAR1A) mutaties, heeft het vermoeden doen rijzen dat het c-AMP afhankelijke PKA-gen een rol speelt in het ontstaan van deze tumoren.
De patiënten werden gerekruteerd in Europese en Amerikaanse centra: 139 bijnieradenomen, 42 bijniercarcinomen en 39 ACTH-onafhankelijke bilaterale bijnierhyperplasieën, allen histologisch bevestigd.
De genetische analyses tonen dat meer dan een derde van de cortisolsecreterende bijnierschorsadenomen die gepaard gaan met een klinisch syndroom van Cushing, een somatische mutatie in het PRKACA-gen hebben, coderend voor de belangrijkste katalytische eenheid van PKA. Hoewel de mutatie alleen aanwezig is in de tumorcellen van deze patiënten, werd in de groep patiënten met bilaterale bijnierschorshyperplasie een germline duplicatie van het PRKACA-gen geïdentificeerd.
Dat bevestigt de hypothese dat een verhoogde PKA-activiteit verantwoordelijk is voor de vorming van bijnierschorstumoren: single adenomen bij somatische defecten en bilaterale hyperplasie bij duplicaties in de geslachtscellen.
Alle patiënten met PRKACA-defecten hadden een klinische Cushing; patiënten met subklinische Cushing of andere bijniertumoren hadden geen PRKACA-afwijkingen.
Zo is het bewijs geleverd dat PRKACA-activatie leidt tot hogere cortisolwaarden. Bovendien blijkt een subklinisch Cushingsyndroom een pathofysiologisch aparte entiteit te zijn en geen vroeg stadium van een klinisch Cushingsyndroom.