Focus sur le Congrès européen d'endocrinologie
Les connaissances les plus récentes sur l'obésité (2) : les perspectives d'avenir
La reconnaissance de l'obésité comme une maladie neuroendocrinienne a conduit au développement de traitements ciblés, et de nombreuses molécules prometteuses sont encore en cours de développement.
Lors du Congrès européen d'endocrinologie (ECE), les Pr Liesbeth Van Rossum (Rotterdam) et Thomas Lutz (Zurich) ont présenté les perspectives d'avenir dans ce domaine.
Une approche personnalisée
La prise en charge de l'obésité ne repose pas sur une approche unique. Les modifications du mode de vie, éventuellement associées à une thérapie cognitivo-comportementale, la chirurgie bariatrique et la pharmacothérapie doivent être adaptées à chaque patient. Outre les agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP, la naltrexone (un antagoniste des récepteurs opioïdes) est utilisé en association avec le bupropion (un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine) afin d'agir sur les centres hypothalamiques de la faim et de la récompense. L'orlistat inhibe les lipases gastro-intestinales. Utilisée hors indication (off-label), la metformine peut, chez certains patients, diminuer l'appétit et limiter l’hyperphagie.
Le rôle de la génétique
L'identification de gènes impliqués dans l'obésité (gènes OB, MC4R et FTO) ainsi que de la voie leptine-mélanocortine a ouvert la voie au développement de traitements ciblés, tels que le setmélanotide, un agoniste du récepteur de la mélanocortine (MC4R) indiqué dans les formes d'obésité (mono)génétique. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP, désormais bien connus, ont ensuite représenté une avancée majeure. Au-delà des traitements déjà disponibles, près de 140 nouvelles molécules sont actuellement en cours de développement, parmi lesquelles une nouvelle génération d'agonistes du récepteur du GLP-1, de nouveaux doubles agonistes GLP-1/GIP, des triples agonistes GLP-1/GIP/glucagon, des associations d’agonistes GLP-1/glucagon et même une molécule ciblant cinq cibles (récepteurs du GLP-1 et du GIP ainsi que les PPARα/γ/δ).
L'arrivée de l'amyline
L'amyline est une hormone sécrétée par les cellules β en même temps que l'insuline, qui agit principalement au niveau de l'area postrema du tronc cérébral. Hormone de la satiété, elle ralentit également la vidange gastrique et diminue la sécrétion postprandiale de glucagon. Son récepteur est relativement complexe, puisqu'il associe un récepteur de la calcitonine à différentes RAMP (receptor activity-modifying proteins). Des études menées chez l'animal ont montré qu'une perfusion d'amyline réduisait la prise alimentaire (taille des repas), entraînant une diminution des apports énergétiques et du poids corporel. Il est particulièrement intéressant de noter que cette perte de poids ne s'accompagnait pas d'une diminution de l'activité des animaux (rats et souris), contrairement à ce qui est habituellement observé lors d'une perte pondérale. L'ensemble de ces données suggère que les effets de l'amyline sont principalement médiés au niveau cérébral. Parmi les nombreux analogues de l'amyline en cours de développement, deux sont les plus avancés : le cagrilintide (études de phase III), administré seul ou en association avec le sémaglutide, et l'éloralintide, dont les résultats d'une étude de phase II ont été publiés récemment. D'autres analogues de l'amyline sont également évalués en association avec la leptine ou avec différents agonistes des récepteurs du GLP-1.
En l'espace de vingt ans, l'obésité est passée d'une affection stigmatisante, pour laquelle le mot d'ordre était « manger moins et bouger plus », à une maladie neuroendocrinienne chronique bénéficiant désormais du développement de traitements ciblés et de plus en plus efficaces.
Références :
ECE. Symposium: Major Breakthroughs in Endocrinology over the Past 20 Years.
ECE. Symposium: Latest Advances in Amylin Therapeutics for Obesity Treatment.