Endocrinologie
Caractéristiques clés des agents perturbateurs du métabolisme
Les agents perturbateurs du métabolisme (Metabolic Disrupting Agents, MDA), parfois rapprochés, au sens large, des perturbateurs endocriniens, regroupent des substances chimiques, des agents infectieux ou des facteurs physiques susceptibles d’augmenter le risque de maladies métaboliques. Afin de structurer leur identification, 12 « caractéristiques clés » ont été définies sur base de leurs effets biologiques.
Régulation du métabolisme
Le métabolisme est un processus complexe régulé par des hormones issues de différents tissus et organes, et coordonné par le système nerveux central. Parmi les exemples classiques d’agents perturbateurs figurent certains médicaments tels que des antidépresseurs (p. ex. l’amitriptyline) et certains antidiabétiques (p. ex. les sulfonylurées), ainsi que des substances chimiques environnementales comme le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), le tributylétain (TBT), le bisphénol A (BPA), les polychlorobiphényles (PCB) et l’acide perfluoro-octanesulfonique (PFOS). Sont également concernés certains additifs alimentaires, notamment les acides gras trans, associés à une MASLD et à une stéatohépatite liée à une dysfonction métabolique, ainsi que des agents physiques (privation de sommeil) ou infectieux (VIH, adénovirus).
Les 12 caractéristiques clés
En s’appuyant sur la physiopathologie des maladies métaboliques et sur les mécanismes d’action des facteurs environnementaux, 12 caractéristiques clés ont été identifiées :
- Le pancréas endocrinien, avec destruction des cellules β (p. ex. les dioxines)
- Le tissu adipeux, avec développement d’adipocytes dysfonctionnels caractérisés par une diminution de la captation du glucose et de la réponse à l’insuline (p. ex. agonistes du récepteur des glucocorticoïdes, fongicide tolylfluanide)
- Le contrôle exercé par le système nerveux via l’hypothalamus (p. ex. le BPA et les phtalates qui influencent la prise alimentaire et la satiété ; l’exposition prénatale au plomb associée à une diminution de l’activité physique ; le PFOS modifiant le métabolisme basal)
- L’insulinorésistance (p. ex. le BPA).
- Les voies de signalisation métabolique (p. ex., certains pesticides et les PCB influençant le facteur de croissance épidermique)
- Le développement de certains types cellulaires métaboliques à partir de cellules souches pluripotentes, avec modification du nombre et du phénotype de différentes cellules métaboliques, notamment les adipocytes, les cellules β pancréatiques et les neurones (p. ex., les thiazolidinediones, substances chimiques d’origine agricole)
- L’homéostasie énergétique : le concept de « set point » métabolique est utilisé pour expliquer la forte résistance à la perte de poids lors d’une restriction calorique. Chez la souris, l’exposition au TBT perturbe ce mécanisme et favorise le stockage lipidique
- Le métabolisme et la distribution des nutriments (p. ex. certains antirétroviraux, le BPA, le TBT)
- L’inflammation chronique et les processus patho-immunologiques au sein des tissus métaboliques (p. ex. le BPA, les PCB)
- La fonction gastro-intestinale, avec atteinte de la muqueuse intestinale (p. ex. l’éthanol, les PCB, les dioxines)
- Le stress cellulaire et la production d’espèces réactives de l’oxygène (Reactive Oxygen Species, ROS) (p. ex. le BPA)
- La perturbation du rythme circadien, notamment via des facteurs altérant le sommeil tels que le travail de nuit, l’exposition à la lumière bleue ou au bruit, de plus en plus associés à une dysfonction métabolique.
La plupart des substances chimiques présentent plus d’une caractéristique clé, et certaines cumulent les 12. Les effets peuvent être additifs ou antagonistes. L’intégration de ces caractéristiques permet une estimation plus fine du risque associé à une substance donnée.
Référence
La Merrill MA, Smith MT, McHale CM, et al. Consensus on the key characteristics of metabolism disruptors. Nat Rev Endocrinol. 2025 Apr;21(4):245-261. doi:10.1038/s41574-024-01059-8
