Enlicitide : une alternative orale pour intensifier la réduction du LDL
Les inhibiteurs de PCSK9 ont transformé la prise en charge des dyslipidémies à haut risque, mais leur utilisation reste limitée, en partie du fait de leur administration par voie injectable. L’enlicitide, premier inhibiteur de PCSK9 par voie orale, pourrait lever cette barrière. L’essai de phase 3 CORALreef Lipids apporte des données robustes sur son efficacité et sa tolérance.
Chez les patients à haut risque cardiovasculaire, atteindre des cibles de LDL cholestérol (LDL-c) <55 mg/dL demeure un défi, malgré la prise de statines et ézétimibe.
Les stratégies intensives reposent aujourd’hui sur les inhibiteurs de PCSK9 injectables, encore sous-utilisés en pratique réelle. L’arrivée d’une alternative orale pourrait améliorer l’acceptabilité du traitement hypolipémiant et son intensification.
C’est dans ce contexte qu’a été évalué l’enlicitide, un inhibiteur oral de PCSK9, dans l’étude de phase 3 CORALreef Lipids, présentée en Late-breaking session au congrès AHA 2025 et publiée dans le NEJM.
Une réduction du LDL-c d’ampleur comparable aux anti-PCSK9 injectables
L’étude CORALreef Lipids a inclus 2.909 patients (âge moyen : 63 ans) ayant un antécédent cardiovasculaire avec un taux de LDL-c ≥ 55 mg/dL ou à risque d’un premier événement avec un taux de LDL-c ≥70 mg/dL, dont 97 % étaient sous statines à doses modérées à fortes et 26 % sous traitement complémentaire par ézétimibe. Le taux moyen de LDL-c à l’inclusion était de 96,1 mg/dL. L’enlicitide à la dose de 20 mg/j a permis une réduction moyenne du LDL-c de −57,1 % à 24 semaines contre +3,0 % sous placebo, soit une différence ajustée entre groupes de −55,8 points de pourcentage (p<0,001).
Cette efficacité se maintient à 52 semaines, avec une réduction de −50,4 %. Les autres paramètres athérogènes sont également améliorés : cholestérol non-HDL (−53,7 %), apolipoprotéine B (−49,6 %) et lipoprotéine(a) (−29 %). Ces résultats sont globalement du même ordre de grandeur que ceux observés avec les anticorps monoclonaux anti-PCSK9, suggérant une puissance hypolipémiante équivalente.
Tolérance favorable et atteinte des objectifs LDL-c
Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes concernant les effets indésirables, les événements graves ou les arrêts de traitement (3,1%, vs 4,1%). L’incidence du diabète ou des atteintes hépatiques reste comparable au placebo.
Sur le plan clinique, 67,5 % des patients sous enlicitide atteignent un LDL-c <55 mg/dL avec une réduction ≥ 50 % par rapport à l’inclusion, contre 1,2 % sous placebo. Ce point est crucial, alors que les données de vie réelle montrent que plus de la moitié des patients à haut risque restent au-dessus des cibles recommandées.
L’impact sur les événements cardiovasculaires reste à confirmer, avec l’étude CORALreef Outcomes en cours. Néanmoins, la combinaison d’une efficacité élevée et d’une administration orale positionne l’enlicitide comme une option thérapeutique intéressante pour optimiser la prise en charge lipidique des patients à haut risque cardiovasculaire.
Références
1. Navar AM, et al. CORALreef Lipids – phase 3 trial of oral PCSK9 inhibitor enlicitide. Presented at: American Heart Association Scientific Sessions; November 8, 2025; Late-Breaking Science Session.
2. Navar AM, Mikhailova E, Catapano AL, et al. A Placebo-Controlled Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide. N Engl J Med. 2026;394:529-539. doi:10.1056/NEJMoa2511002
