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Percée dans la recherche sur la douleur : découverte d’une voie génétique vers la douleur chronique

Des chercheurs de l’Université d’Oxford ont identifié une protéine impliquée dans le transport de molécules liées à la douleur au sein des cellules nerveuses, qui pourrait jouer un rôle dans le développement de la douleur chronique. La théorie dominante avance qu’après une blessure, le système de la douleur peut se dérégler : le signal d’alarme biologique qui transmet une atteinte au cerveau continue d’envoyer des signaux, même lorsque le corps est déjà rétabli depuis longtemps. Les résultats ont été publiés l’été dernier dans la revue scientifique Nature.

La douleur chronique touche plus de 600 millions de personnes dans le monde et concerne un adulte sur cinq. Pourtant, les médecins et les chercheurs restent souvent dans l’incertitude quant à sa cause précise. Même dans des affections disposant d’une explication médicale claire, comme l’arthrite ou les lésions nerveuses, le mécanisme sous-jacent de la douleur n’est pas encore totalement élucidé. Cela explique pourquoi les traitements existants n’apportent souvent qu’un soulagement limité ou temporaire.

Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Des médicaments ciblant spécifiquement cette protéine - voire des adaptations alimentaires susceptibles d’en moduler l’activité - pourraient, à l’avenir, permettre des thérapies plus efficaces.

Une enquête dans la UK Biobank

Les chercheurs, dirigés par David Bennett de l’Université d’Oxford, ont commencé par analyser les données génomiques de la UK Biobank, base de données regroupant dossiers de santé et échantillons biologiques de plus de 500.000 personnes. Des études antérieures menées chez des jumeaux avaient montré que la génétique semble jouer un rôle dans environ un tiers des cas de douleur chronique. Cela a conduit les chercheurs à identifier une possible variante génétique plus fréquente chez les personnes souffrant de douleurs persistantes. Après une vaste étude d’association pangénomique (GWAS), plusieurs signaux génétiques ont émergé. Le gène SLC45A4 semblait impliqué.

Un transporteur comme élément clé

Le gène SLC45A4 a retenu l’attention car il code pour une protéine dite de transport, qui déplace des molécules à travers les membranes cellulaires. Pour les biologistes, il s’agit souvent d’un indice crucial : les protéines de transport constituent fréquemment des maillons essentiels dans des processus de régulation importants.

Des recherches complémentaires ont montré que ce transporteur spécifique est impliqué dans le transport des polyamines. Il s’agit de petites molécules chargées positivement, jouant un rôle important dans des processus tels que l’expression génique, la signalisation cellulaire et l’autophagie. Elles influencent également l’excitabilité des cellules nerveuses par interaction avec les canaux ioniques.

Les polyamines avaient déjà été associées à la douleur. Ainsi, les personnes atteintes d’arthrite présentent des taux élevés de polyamines dans le sang et les tissus. Toutefois, la manière dont le transport de ces molécules est régulé dans le système nerveux est longtemps restée incertaine.

Des souris dépourvues du gène ressentent moins de douleur

Pour tester leur hypothèse, les chercheurs ont complètement inactivé le gène SLC45A4 chez des souris. Le résultat a été flagrant : les animaux se sont révélés moins sensibles à certaines formes de douleur, en particulier à la douleur prolongée provoquée par la chaleur ou des stimuli chimiques. Leur sensibilité mécanique - par exemple à la pression - est restée normale.

Des analyses complémentaires ont montré que cette diminution de la sensibilité à la douleur était liée à une excitabilité réduite des nocicepteurs polymodaux de type C, des cellules nerveuses spécialisées dans la détection des stimuli nocifs.

À l’aide de la cryomicroscopie électronique, les chercheurs ont également cartographié la structure de la protéine de transport. Ils ont ainsi pu visualiser la manière dont la protéine reconnaît et transporte les polyamines - une étape importante vers le développement de médicaments ciblés.

L’étude confirme que le transport des polyamines dans les cellules nerveuses joue un rôle direct dans la perception de la douleur.

Pas d’explication simple

La prudence reste toutefois de mise. La variante génétique étudiée est fréquente : environ 45 % de la population britannique en est porteuse. Il est donc peu probable que ce gène, à lui seul, soit à l’origine de la douleur chronique. Il joue vraisemblablement un rôle en combinaison avec d’autres facteurs génétiques et environnementaux. David Bennett souligne que de nombreuses recherches supplémentaires sont encore nécessaires.

Nouvelles perspectives thérapeutiques

Cette découverte offre non seulement des pistes pour le développement de nouveaux médicaments, mais aussi, potentiellement, pour des interventions liées au mode de vie. Les polyamines ne sont pas uniquement produites par l’organisme, elles sont également présentes dans certains aliments et synthétisées par les bactéries intestinales.

Bien qu’il ne soit pas encore clairement établi comment les variations du taux de polyamines influencent précisément la douleur chronique, les chercheurs n’excluent pas que des interventions diététiques puissent, à l’avenir, faire partie du traitement. L’étude confirme en tout cas que le transport des polyamines dans les cellules nerveuses joue un rôle direct dans la perception de la douleur. Un nouveau mécanisme biologique a ainsi été mis en évidence - peut-être une première étape vers des thérapies antalgiques plus efficaces et mieux ciblées.

Si ces résultats se confirment, cela pourrait, à terme, signifier un avenir moins douloureux pour des millions de personnes souffrant de douleur chronique.

>> Middleton, S.J., Markússon, S., Åkerlund, M. et al. SLC45A4 is a pain gene encoding a neuronal polyamine transporter. Nature 646, 404–412 (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-09326-y