GLP-1-receptoragonisten bij obesitas: observaties en perspectieven
EASD Op het congres van de EASD in 2025 is orforglipron gepresenteerd, een orale GLP-1-receptoragonist, die net zoals de subcutaan toegediende GLP-1-receptoragonisten erg nuttig zou kunnen zijn bij de behandeling van obesitas. Mogelijk zijn de resultaten niet dezelfde bij mannen als bij vrouwen en vermoedelijk is dat een klasse-effect.
Een behandeling met incretinomimetica zoals GLP-1-receptoragonisten doet het lichaamsgewicht dalen met gemiddeld ongeveer 15-20%, wat heilzame invloed heeft op de gezondheid, o.a. een daling van het cardiovasculaire risico. De huidige GLP-1-receptoragonisten worden subcutaan toegediend, wat een rem kan vormen op het starten van de behandeling en wat (vooral) negatieve invloed kan hebben op de therapietrouw.
Met kleine GLP-1-receptoragonisten, die per os worden toegediend en dezelfde biologische eigenschappen hebben, kan je dat probleem omzeilen. Orforglipron wordt dagelijks per os ingenomen en je hoeft daarbij geen rekening te houden met de voedsel- of vochtinname. Orforglipron is ontwikkeld voor de behandeling van type 2-diabetes en obesitas, maar ook voor de behandeling van hypertensie, het obstructieveslaapapneusyndroom en artrose.
De ATTAIN-1-studie(1), die op het congres van de EASD dit jaar is gepresenteerd, is een placebogecontroleerde fase 3-studie die orforglipron in een dosering van 6 mg, 12 mg en 36 mg/d heeft onderzocht bij 3.127 zwaarlijvige volwassenen zonder diabetes in combinatie met een gezonde voeding en lichaamsbeweging gedurende 72 weken.
Na 72 weken was het lichaamsgewicht met gemiddeld 7,5% gedaald (95% BI: 6,8-8,2) met een dosering van 6 mg, met 8,4% (95% BI: 7,7-9,1) met 12 mg en met 11,2% (95% BI: 10,4-12,0) met 36 mg versus 2,1% (95% BI: 1,4-2,8) in de placebogroep (p < 0,001 voor alle vergelijkingen met de placebo).
54,6% van de patiënten die 36 mg/d hebben gekregen, is minstens 10% vermagerd, 36,0% minstens 15% en 18,4% minstens 20%. In de placebogroep was dat respectievelijk 12,9%, 5,9% en 2,8%.
De middelomtrek, de systolische bloeddruk, de serumtriglyceriden en de non-HDL-cholesterolconcentratie zijn significant meer gedaald in de orforgliprongroep dan in de placebogroep. Het aantal patiënten dat de behandeling heeft gestaakt wegens bijwerkingen, bedroeg 5,3-10,3% in de orforgliprongroepen en 2,7% in de placebogroep. De frequentste bijwerkingen waren gastro-intestinale bijwerkingen en die waren matig ernstig.
Daling van het HbA1c-gehalte
Op het congres van de EASD 2025 is ook de ACHIEVE-1-studie(2) gepresenteerd, een andere fase 3-studie met orforglipron. De studie is uitgevoerd bij 559 volwassenen met een vrij recentelijk gediagnosticeerde type 2-diabetes (gemiddeld circa vier jaar geleden) en een HbA1c-gehalte van 7,0 tot 9,5% (gemiddeld: 8%). Het gemiddelde gewicht bedroeg 90,2 (± 23,1) kg. Ze hadden een vrij stabiele ((± 5%) BMI van meer dan 23 kg/m² en een eGFR < 15 ml/min/1,73 m². Tijdens de laatste 90 dagen voor inclusie in de studie hadden ze geen antidiabetica ingenomen en ze hadden nooit insuline gekregen.
De patiënten werden gedurende 40 weken behandeld met orforglipron alleen in een dosering van 3, 12 of 36 mg 1 x/d of een placebo. De laagste dosering was dus lager dan die in de ATTAIN-1-studie. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA1c-gehalte na 40 weken. Dat was met 0,1 percentpunten gedaald in de placebogroep en met respectievelijk 1,3, 1,6 en 1,5 percentpunten met orforglipron 3, 12 en 36 mg/d. Het aantal patiënten waarbij het HbA1c-gehalte was gedaald tot de streefwaarde, zijnde < 7%, bedroeg respectievelijk 28, 73, 76 en 75%.
Het lichaamsgewicht was meer gedaald in de orforgliprongroepen (met respectievelijk 4,7%, 6,1% en 7,3%) dan in de placebogroep (daling met 1,6%). De bijwerkingen waren de klassieke bijwerkingen van GLP-1-receptoragonisten.
Vrouwen vermageren meer dan mannen
De GLIMPLES-studie, die ook op het congres is gepresenteerd en in het tijdschrift Pharmacological Research(3) is gepubliceerd, heeft de verschillen tussen mannen en vrouwen geanalyseerd in een cohorte van type 2-diabetespatiënten die werden behandeld met een GLP-1-receptoragonist. Die multicentrische studie is uitgevoerd bij 7.847 patiënten (60% mannen, gemiddeld HbA1c-gehalte: 8,0%). Tijdens een mediane follow-up van vier jaar is het gewicht significant meer gedaald bij vrouwen. 66,5% van de vrouwen en 58,0% van de mannen waren ≥ 5% vermagerd en 40,0% van de vrouwen en 30,7% van de mannen waren ≥ 10% vermagerd.
De auteurs hebben geen verklaring voor dat fenomeen. Het blijkt in elk geval te gaan om een klasse-effect, want het wordt gezien met alle GLP-1-receptoragonisten en ongeacht de dosering. Het verschil tussen mannen en vrouwen is echter minder groot met semaglutide. Er is geen significant verschil in de evolutie van het HbA1c-gehalte en de eGFR waargenomen tussen de geslachten.
Referenties:
1. Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, Alfaris NF, Ciudin A, Yokote K et al. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. N Engl J Med. 2025 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa2511774.
2. Rosenstock J, Hsia S, Nevarez Ruiz L, Eyde S, Cox D, Wu WS, Liu R, Li J, Fernández Landó L, Denning M, Ludwig L, Chen Y; ACHIEVE-1 Trial Investigators. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Sep 18;393(11):1065-1076. doi: 10.1056/NEJMoa2505669.
3. Marassi M, Cignarella A, Russo GT, Nollino L, Strapatiëntenabosco M, Marzullo P et al A, Fadini GP; GLIMPLES study investigators. Sex differences in the weight response to GLP-1RA in people with type 2 diabetes. A long-term longitudinal real-world study. Pharmacol Res. 2025 Sep;219:107866. doi: 10.1016/j.phrs.2025.107866.
