Veelbelovende resultaten met nieuwe langwerkende antiretrovirale middelen

Op de CROI zijn ‘proof of concept’-fase 2a-studies gepresenteerd met twee nieuwe langwerkende antiretrovirale middelen, namelijk VH-184 en VH-499.

Ze blijken een even krachtige antivirale werking te hebben als de belangrijkste antiretrovirale middelen die momenteel te verkrijgen zijn.

VH-184

VH-184 is een integraseremmer van de derde generatie, die ook effectief is tegen hiv-stammen die resistent zijn tegen de integraseremmers van de tweede generatie dolutegravir en bictegravir. VH-184 wordt ontwikkeld als een antiretroviraal middel, dat misschien om de zes maanden kan worden toegediend. Op de CROI is een fase 2a-studie (1) gepresenteerd die de werkzaamheid, de veiligheid en de tolerantie van VH-184 heeft onderzocht bij hiv-1-dragers.

De gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie heeft toediening van VH-184 per os in monotherapie onderzocht bij hiv-positieve volwassenen die nog geen antiretrovirale behandeling hadden gekregen en die een viruslast hadden van minstens 3.000 kopieën/ml. 22 patiënten werden gerandomiseerd naar VH-184 in een dosering van 10 mg (n = 6), 50 mg (n = 6) of 300 mg (n = 7) of een placebo (n = 3).

De patiënten kregen VH-184 of een placebo per os op dag 1, 4 en 7. Na de fase van monotherapie werd een standaard antiretrovirale behandeling gestart. Het primaire eindpunt was de daling van de viruslast tussen de dag van inclusie en dag 10. Toediening van VH-184 resulteerde in een snelle en sterke daling van de viruslast. De gemiddelde maximale daling van de viruslast bedroeg - 1,17 log10 kopieën/ml met 10 mg, - 2,15 log10 kopieën/ml met 50 mg en - 2,31 log10 kopieën/ml met 300 mg.

Belangrijk is dat de maximale daling van de viruslast in die studie vergelijkbaar was met de daling die in de ‘proof of concept’-fase 2a-studie met dolutegravir is geregistreerd (- 1,51 tot - 2,46 log10 kopieën/ml). Dat bewijst dus dat VH-184 even krachtig is als dolutegravir. Op dag 10 is geen enkel geval van resistentie tegen VH-184 vastgesteld. VH-184 werd goed verdragen, heeft geen ernstige bijwerkingen veroorzaakt en geen enkele patiënt heeft de behandeling stopgezet wegens bijwerkingen.

Eventuele bijwerkingen waren licht (graad 1 of 2). In deze studie is een orale vorm getest om de werkzaamheid op korte termijn te evalueren. Het is evenwel de bedoeling VH-184 te ontwikkelen voor langwerkende injecties. Momenteel worden in de Verenigde Staten hiv-negatieve proefpersonen gerekruteerd voor een fase 1-studie van de veiligheid en de farmacokinetiek van een injecteerbare vorm van VH-184.

VH-499

VH-499 is een experimenteel geneesmiddel dat het capside van hiv-1 remt. In de fase 2a-studie is VH-499 (2) per os getest om de veiligheid en de virologische werkzaamheid ervan na te gaan bij hiv-positieve volwassenen die nog geen antiretrovirale behandeling hadden gekregen.

De studie is uitgevoerd bij 23 patiënten met een viruslast hoger dan 3.000 kopieën/ml. De patiënten werden gerandomiseerd naar VH-499 25 mg (n = 7), 100 mg (n = 6) of 250 mg (n = 7) of een placebo (n = 3) op dag 1 en dag 6. Het primaire eindpunt van de studie was de maximale daling van de viruslast tussen de dag van inclusie en dag 10.

VH-499 verlaagde de viruslast snel en sterk. De gemiddelde maximale daling bedroeg - 1,83 log10 kopieën/ml met 25 mg, - 1,8 log10 kopieën/ml met 100 mg en - 2,17 log10 kopieën/ml met 250 mg. Slechts bij één patiënt die de dosis van 25 mg had gekregen, heeft het virus een mutatie ontwikkeld waardoor het resistent is geworden tegen capsideremmers.

Met een combinatietherapie van dolutegravir en lamivudine is de viruslast bij die patiënt weer onmeetbaar laag geworden. VH-499 werd goed verdragen, heeft geen ernstige bijwerkingen veroorzaakt en geen enkele patiënt heeft de behandeling stopgezet wegens bijwerkingen.

Alle gemelde bijwerkingen waren licht (graad 1 of 2). Gezien die fraaie resultaten zijn twee fase 1-studies opgestart om de veiligheid en de farmacokinetiek van sc en im toediening van VH-499 te evalueren bij hiv-negatieve vrijwilligers.

Ref.:

1) Rogg L. et al. Abstract 152, CROI 2025, San Francisco.

2) Griesel R. et al. Abstract 153, CROI 2025, San Francisco.