Microbiota, cachexie en kanker

FUNDAMENTEEL ONDERZOEK In de oncologie krijgt de intestinale microbiota almaar meer aandacht. Professor Laure Bindels van de UC Louvain onderzoekt hoe de microbiota bijdraagt tot de pathogenese van cachexie bij kankerpatiënten en zoekt naar therapeutische targets.

De microbiota is het geheel van micro-organismen die deel uitmaken van een ecosysteem: bacteriën, virussen, archaea, parasieten en schimmels. De intestinale microbiota is de dichtste, meest onderzochte en bekendste microbiota. De intestinale microbiota leeft samen met de microbiota in de vagina, op de huid en in de mond. Er zijn ook aanwijzingen van het bestaan van een pulmonale microbiota. Sommigen vragen zich verder af of er geen microbiota is in de hersenen en een in vetweefsel.

Naar schatting bevatten de darmen ongeveer veertigduizend miljard bacteriën, die het leeuwendeel van de microbiota uitmaken. Archea zijn goed voor minder dan één percent van de micro-organismen in de intestinale microbiota, en de darmen van gezonde mensen bevatten een tiental stammen van schimmels. "Virussen vormen ook een minderheid, maar in het onderzoek naar het verband tussen de microbiota en bepaalde ziekten zoals kanker zouden ze toch interessant kunnen zijn. Vooral dan bacteriofagen, die de cyclus van bacteriën regelen. Sommige vorsers onderzoeken het 'fagoom', het geheel van fagen (naar analogie met het genoom)", zegt dokter Laure Bindels, onderzoekster aan het Louvain Drug Research Institute en hoogleraar aan de faculteit farmacie en biomedische wetenschappen van de UC Louvain.

Cachexie is immers niet alleen een onafhankelijke voorspeller van het overlijdensrisico, maar heeft ook invloed op de morbiditeit en de levenskwaliteit van de patiënten en op de toxiciteit van de chemotherapie.

Het 'microbioom' is het geheel van genen van de micro-organismen die de microbiota vormen. Naar schatting telt het microbioom 150 keer meer genen dan het genoom van de mens. "Anderzijds bevat ons lichaam meer intestinale bacteriën dan eukaryote cellen. De metabole capaciteiten van al die bacteriën samen zijn dus groter dan die van de cellen van de gastheer."

Eenzelfde dynamiek?

De bacteriën van de intestinale microbiota treden in interactie met het lichaam en regelen verschillende fysiologische processen zoals de absorptie van vitamines, het bestrijden van darminfecties en de energiehomeostase. Het idee dat de energiehomeostase gedeeltelijk wordt geregeld door de intestinale microbiota, is voortgevloeid uit een experiment dat in 2004 werd uitgevoerd aan de Washington University in Saint Louis, Missouri. In die studies werd vastgesteld dat 'kiemvrije' muizen (muizen geboren zonder microbiota) die opgroeiden in kiemvrije ruimtes, minder vetweefsel hadden dan soortgenoten met een microbiota.

Via welk mechanisme kan de microbiota het energiemetabolisme regelen? Laure Bindels zegt dat het bewezen is dat bepaalde bacteriën na fermentatie van complexe vezels, vooral voedingsvezels, korteketenvetzuren produceren zoals butyraat, propionaat en acetaat. Het is bewezen dat die laatste twee de productie van hormonen in de darmen kunnen activeren. Eén van die hormonen, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), wordt intensief onderzocht gezien zijn insulinotrope eigenschappen. GLP-1 vermindert via een effect op de hypothalamus de eetlust en dus de voedselinname. Een studie heeft aangetoond dat toediening van propionaat in het colon de hoeveelheid GLP-1 bij zwaarlijvige mensen verhoogt.

"Gezien de insulinotrope eigenschappen van GLP-1 en de bevindingen van dierexperimenteel onderzoek is het niet ondenkbaar dat we diabetes zouden kunnen bestrijden door toediening van een bacterie of een bacterieel derivaat die/dat de productie van GLP-1 in de darmen stimuleert, in combinatie met de klassieke medicatie. Dat zou de glucoseafhankelijke productie van insuline door het pancreas verhogen", aldus professor Bindels. GPL-1 heeft overigens nog andere eigenschappen: het regelt indirect de ontsteking en het levermetabolisme.

Volgens meerdere onderzoeken bij muizen en de mens spelen de samenstelling en de activiteit van de intestinale microbiota mee bij de pathogenese van ziekten zoals diabetes, de ziekte van Crohn, obesitas en colonkanker. Eén ding is zeker: het is formeel bewezen dat die twee elementen anders zijn bij patienten met die ziekten. Oorzaak of gevolg? Laure Bindels denkt dat die twee zouden kunnen samenhangen en eenzelfde dynamiek zouden kunnen bewerkstelligen. "Het zou misschien kunnen dat de ziekte de barrièrefunctie van de darmen afzwakt, waardoor de samenstelling van de microbiota verandert in het voordeel van bacteriën die de ontsteking stimuleren en zo de ziekte zouden kunnen verergeren", vraagt ze zich af.

Cachectische patiënten

De intestinale microbiota wordt nu beschouwd als een mogelijke therapeutische target, ook voor preventieve doeleinden. Meerdere teams hebben onafhankelijk van elkaar aangetoond dat de consumptie van voedingsvezels de incidentie van colonkanker verlaagt. Waarom? Een plausibele hypothese is de volgende: bij gisting van die vezels zouden sommige bacteriën een antitumoraal korteketenvetzuur produceren, meer bepaald butyraat.

In tegenstelling tot wat soms wordt gedacht, speelt de intestinale microbiota niet alleen mee bij colorectale kanker en andere tumoren van het spijsverteringsstelsel. Bij muizen heeft Laure Bindels aangetoond dat er bijvoorbeeld ook een verband bestaat tussen de intestinale microbiota en leukemie. Andere studies hebben een soortgelijk verband aangetoond bij borst- en leverkanker. Het is echter nog niet duidelijk of er al dan niet een oorzakelijk verband bestaat tussen afwijkingen van de intestinale microbiota en tumorprogressie. "Om die vraag te beantwoorden, zouden we lange, prospectieve studies moeten uitvoeren waarin feces wordt verzameld bij grote aantallen proefpersonen, en daarna zouden we de microbiota van mensen die kanker ontwikkelen, moeten vergelijken met die van mensen die geen kanker ontwikkelen", legt professor Bindels uit. En ze voegt er nog aan toe: "Een andere, vrij elegante, maar minder betrouwbare methode zou erin bestaan fecale materie van kankerpatiënten over te planten bij muizen en de impact van de microbiota op de tumorprogressie bij de proefdieren te evalueren. Die techniek wordt momenteel geëvalueerd in andere domeinen dan de oncologie."

De intestinale microbiota heeft invloed op de energiebalans van de gastheer. Laure Bindels en collega's vragen zich dan ook af of de microbiota een rol zou kunnen spelen bij de sterke vermagering (meer dan 5% in zes maanden), die vaak wordt gezien bij bepaalde kankers. Die cachexie heeft tot gevolg dat de kankertherapie vaak moet worden onderbroken en zou goed zijn voor 25% van de sterfte.

Waarom veroorzaken sommige kankers cachexie? Veel vorsers proberen een antwoord te vinden op die vraag. Cachexie is immers niet alleen een onafhankelijke voorspeller van het overlijdensrisico, maar heeft ook invloed op de morbiditeit en de levenskwaliteit van de patiënten en op de toxiciteit van de chemotherapie. Cachexie is zeker meer dan enkel anorexie. Cachectische kankerpatiënten verbruiken meer energie in rust. "Eén van de oorzaken van het verhoogde katabolisme is de ontsteking die de tumor verwekt", zegt Laure Bindels. "Het is trouwens bewezen dat parenterale voedingssupplementen niet volstaan in geval van cachexie. Vandaar het idee om in te werken op andere mechanismen, die niets te maken hebben met de calorie-inname."

Bacteriële signatuur

Laure Bindels wil nagaan hoe de microbiota bijdraagt tot de cachexie en wil therapeutische targets achterhalen om het proces in te dijken. De oplossing zal niet per se bestaan in toediening van een probioticum, maar misschien in voedingsvezels of een stof zoals propionaat. De onderzoekster van het Louvain Drug Research Institute heeft bij muizen al aangetoond dat propionaat de groei van de tumor controleert.

In hun experimenten met muizen hebben de vorsers van de UC Louvain evenwel gebruik gemaakt van probiotica (levende micro-organismen) en prebiotica (niet-verteerbare bestanddelen die door de micro-organismen in de darmen worden gefermenteerd). Ze hebben twee experimentele modellen van muizen met kankercachexie gekozen waaronder vooral een model van leukemie met gewichtsverlies. Met dat model konden ze een tumor van buiten het spijsverteringskanaal met een geringe tumormassa onderzoeken. De beweeglijkheid van de dieren bleef zo gevrijwaard. Het tweede model was een model van subcutane transplantatie van colonkankercellen ter hoogte van de schouder; in dat model ontwikkelden de muizen een sterke cachexie.

Bij analyse van de intestinale microbiota met sequencing tegen een hoog debiet hebben de vorsers in 2013 vastgesteld dat die in beide experimentele modellen een gemeenschappelijke bacteriële signatuur vertoonde, die verschilde van die bij controlemuizen: het aantal bacteriën van de familie van de lactobacillen was lager en het aantal enterobacteriën was toegenomen. 1 In een tweede fase zijn Laure Bindels et coll. erin geslaagd het aantal lactobacillen bij cachectische muizen met leukemie te herstellen door toediening van geselecteerde stammen. Daarbij verminderden bepaalde afwijkingen die samenhingen met de vermagering: systemische ontsteking, spieratrofie.2

Ook hebben ze een prebioticum getest: een korteketenderivaat van inuline, een oplosbare vezel uit de wortel van cichorei. Bij fermentatie van dat derivaat in de darmen produceerden de bacteriën propionaat, waarna de ophoping van leukemische cellen in de lever verminderde. 3 "In 2016 hebben we een studie gepubliceerd die werd uitgevoerd met een synbioticum, in casu een combinatie van lactobacillen en het inulinederivaat. Dat resulteerde in een geringere ophoping van leukemische cellen in de lever, minder spieratrofie (dus minder cachexie) en minder morbiditeit en een betere overleving van de proefdieren", vertelt Laure Bindels. 4 Toediening van het synbioticum aan cachectische muizen met leukemie herstelde bovendien de functie van de darmbarrière. Bij moleculair onderzoek vertoonde die laatste afwijkingen in beide modellen van kankercachexie.

Klinische studie

In 2018 hebben de vorsers van de UC Louvain een artikel gepubliceerd waarin ze aantonen dat vooral interleukine-6 (IL-6) (en dus ontsteking) de barrièrefunctie vermindert en zo bijdraagt tot een bacteriële dysbiose. De klassieke behandelingen die worden voorgeschreven om de barrièrefunctie te herstellen, meer bepaald toediening van de ontstekingsremmende bacterie Faecalibacterium prausnitzi en teduglitide, een GLP-2-analoog, werken niet bij cachectische muizen. 5

In het licht van de gegevens die bij proefdieren werden verkregen, hebben Laure Bindels en haar collega's in 2016 een klinische studie op touw gezet, de MicroAML-studie, om de samenstelling en de activiteit van de intestinale microbiota te onderzoeken bij een dertigtal leukemiepatiënten met of zonder cachexie. De resultaten worden verwacht tegen het einde van volgend jaar. "Die explorerende studie kan dan de aanzet vormen tot een interventiestudie met prebiotica en/of probiotica", zegt de onderzoekster, "die uiteindelijk tot doel heeft voedingsadviezen formuleren gebaseerd op wetenschappelijke bewijzen en nieuwe therapeutische opties voor cachectische kankerpatiënten te ontwikkelen."