Geen rem op intensieve behandeling bij HRR-gemuteerde mCSPC
In de TALAPRO-3-studie was de overleving zonder radiologische progressie bij patiënten met een gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker met afwijkingen van het HRR-systeem significant beter in de ‘talazoparib + enzalutamide’-groep dan in de enzalutamidegroep.
Bij patiënten met een gemetastaseerde castratiegevoelige prostaatkanker (mCSPC) volstaat een androgeendeprivatietherapie (ADT) in combinatie met een ARPI niet altijd om de ziekte gedurende lange tijd onder controle te houden als de tumor afwijkingen vertoont van de genen die DNA-schade herstellen door homologe recombinatie (HHR). Daarom en mede gezien de gunstige resultaten in de TALAPRO-2-studie evalueerden de vorsers een combinatie van een PARP-remmer en een antiandrogeen in een vroeger stadium bij patiënten die een androgeendeprivatietherapie kregen.
Opzet van de TALAPRO-3-studie
De TALAPRO-3-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie uitgevoerd bij 599 patiënten die een ADT kregen en een tumor hadden met een bewezen afwijking van het HRR-systeem. De eerste groep kreeg talazoparib 0,5 mg en enzalutamide 160 mg per dag boven op de ADT en de tweede groep enzalutamide 160 mg/d en een placebo. De vorsers voerden een stratificatie uit naargelang het type tumor (de novo of recidief van mCSPC), een hoog of een laag tumorvolume en al dan niet mutaties van de BRCA-genen.
Positieve uitkomsten
- Overleving zonder radiologische progressie (rPFS): na een gemiddelde follow-up van circa 38 maanden was de incidentie van tumorprogressie of overlijden 52% lager in de ‘talazoparib + enzalutamide’-groep (hazard ratio, HR 0,48). Op het ogenblik van de analyse was de mediane rPFS nog niet bereikt in die groep; in de ‘placebo + enzalutamide’-groep bedroeg die 45,8 maanden. Het verschil was het grootst bij de patiënten met een BRCA-mutatie: daling met 63% (HR 0,37). Maar ook bij de patiënten zonder BRCA-mutatie bedroeg de daling toch nog 43% (HR 0,57).
- Secundaire eindpunten: bij een tussentijdse analyse was de totale overleving beter met de combinatietherapie, maar het verschil was niet significant. Bij de patiënten met een recidief waren de tijd tot stijging van het PSA-gehalte en de tijd tot starten van een latere kankertherapie langer met de combinatietherapie (HR 0,51).
Aanvaardbaar veiligheidsprofiel
Er traden vooral hematologische bijwerkingen op: anemie (71,2%) en daardoor vermoeidheid (28,4%) en daling van het aantal neutrofiele cellen (27,1%). De frequentie van graad 3/4-bijwerkingen was bijna tweemaal hoger in de ‘talazoparib + enzalutamide’-groep, maar die konden over het algemeen goed worden opgevangen door de dosering te verlagen en met ondersteunende zorg. In de ‘talazoparib + enzalutamide’-groep zijn enkele gevallen van myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie en trombo-embolische accidenten gemeld.
Conclusie
In afwachting van de gegevens over de totale overleving pleit de TALAPRO-3-studie voor een sneller starten van de combinatie talazoparib-enzalutamide bij patiënten met een tumor met afwijkingen van het HRR-systeem. De studie bevestigt ook het nut van een snelle moleculaire screening om de patiënten op te sporen die daar baat bij zouden kunnen vinden.
Referentie
Agarwal N et al, “TALAPRO-3: Talazoparib plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide for the treatment of patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer harboring homologous recombination repair gene alterations” in J Clin Oncol 2026;44(suppl 17:abstr LBA5007).