De ziekte van Sjögren: een nieuw therapeutisch tijdperk
REUMATOLOGIE Een beter begrip van de immunopathogenese van de ziekte van Sjögren stuwde de ontwikkeling van gerichte therapieën vooruit. Voor het eerst zien we positieve fase 3-studies voor medicatie die de auto-immuunaandoening aanpakt bij de bron. Kunnen we evolueren van symptoomverlichting naar ziektemodulatie?
We spraken met prof. Isabelle Peene. Zij is reumatologe in UZ Gent en AZ Sint-Jan Brugge en gaf rond deze topic een lezing op het recente EULAR-congres. Prof. Peene weet als geen ander dat de ziekte van Sjögren (SD) een erg heterogeen ziektebeeld kent en moeilijk te behandelen is.
Complex beeld
“SD is een chronische, progressieve auto-immuunziekte die de exocriene klieren aantast, voornamelijk de speeksel- en traanklieren. Dat leidt tot de gekende klachten van droge ogen en een droge mond, bij 80% van de patiënten. Maar in 20% van de gevallen zijn er ook systemische manifestaties, t.h.v. de longen, de nieren, de huid, of de zenuwen. Daarnaast is het zo dat de ziektelast van SD sterk bepaald wordt door klachten van vermoeidheid, ‘brain fog’, pijn en moeite met functioneren”, zegt prof. Peene.
Dit blijkt ook uit patiëntenbevragingen van de Sjögren Foundation. Naar haar klinisch aanvoelen, kampen negen op de tien van de patiënten met slopende vermoeidheid.
De specialiste voegt eraan toe dat er geen lijn te trekken is tussen de immunologische activiteit van de ziekte, de mate van infiltratie in de klieren, een eventuele systemische aantasting, en de ziektelast die de patiënt ondervindt. Dit maakt het des te ingewikkelder om een concreet beeld te scheppen van de aandoening en de impact ervan.
Voor de glandulaire klachten bestaat er alleen symptoombestrijding. Behandelingen beperken zich tot lokale middeltjes zoals oogdruppels, speekselvervangers, kauwgom, of muntjes. We kunnen de klieren ook medicamenteus stimuleren, maar dat geeft wel wat bijwerkingen. Voor het systemische luik van SD bestond er helemaal niets. “Tot een paar jaar geleden. Toen ging de ontwikkeling van gerichte therapieën in een stroomversnelling”, aldus Isabelle Peene.
Histologie bepaalt doelwitten
Door ín de klieren te gaan kijken, leerden onderzoekers heel wat over de onderliggende mechanismen van de ziekte: “De speekselklieren van mensen met SD zitten vol lymfocytaire infiltraten. In de meer uitgesproken vormen zag men voornamelijk B-cellen, waarvan we weten dat ze (auto-)antistoffen aanmaken. In mildere vormen zagen we ook veel T-cellen, die steevast in verbinding staan met B-cellen.
Hoewel het nog onduidelijk is wat de precieze ‘driver’ is van de lokale immuuninfiltratie lieten deze pathofysiologische inzichten toe toch al een aantal doelwitten te bepalen voor gerichte therapieën:
- Voor de B-cellen werd dat de BAFF-receptor, die we kunnen blokkeren met het humaan monoklonaal antilichaam ianalumab. Ook de B-cel-stimulerende cytokines BAFF en APRIL kunnen we blokkeren, d.m.v. het recombinant fusie-eiwit telitacicept;
- Biologics als iscalimab en dazodalibep belemmeren dan weer de communicatie tussen de B- en T-cellen, t.h.v. het CD40-CD40L-complex;
- En om de auto-antilichamen te verminderen, zet men in op FcRN-remmers zoals efgartigimod en nipocalimab.
De moleculen werden klinisch getest en ondertussen zijn al twee fase 3-studies als positief bestempeld: die van ianalumab en telitacicept, die de BAFF(-receptor) als target hebben. Zelf doet prof. Peene onderzoek naar efgartigimod, de FcRn-remmer die vandaag al wordt ingezet voor bepaalde vormen van myasthenia gravis en voor chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP), twee zeldzame auto-immuunaandoeningen van het perifere zenuwstelsel. En nu dus ook voor de ziekte van Sjögren.
Proof of concept
Het begon met de RHO-trial(1), een gerandomiseerde, dubbelblinde proof-of-concept-studie, waarin patiënten wekelijks (gedurende 24 weken) efgartigimod of placebo intraveneus toegediend kregen. De doeltreffendheid van de behandeling werd geëvalueerd a.d.h.v. de CRESS-parameters(2): “Om SD zo goed mogelijk weer te geven, kijkt deze klinische tool naar vijf domeinen: de systemische ziekte-activiteit, de patiëntgerapporteerde symptomen (ESSPRI-vragenlijst(3)), de objectief gemeten functie van de speeksel- en traanklieren, en de serologie (IgG-autoantilichamen, reumafactor)”, legt de reumatologe uit.
Om een positief effect van de therapie te kunnen aantonen, moesten behandelde patiënten het beter doen op ten minste drie van de vijf domeinen. Dat was bij 45% van de behandelde deelnemers het geval (en zelfs voor vier van de vijf CRESS-items), t.o.v. 11% in de placebogroep. Nevenwerkingen bleven beperkt tot graad één of twee.
Fase twee en drie
Uit de RHO-trial vloeide het 'open label' vervolgonderzoek voort. Bij patiënten die als ‘responder’ konden instappen, werd geëvalueerd of we de frequentie van de (onderhouds)therapie konden verlagen naar een tweewekelijks infuus. “We zagen dat het effect behouden bleef met dit tweewekelijks regime”, meldt prof. Peene. “En bij de patiënten die in die tweede fase overstapten van de placebogroep naar de efgartigimod-groep, zagen we dezelfde trend: het middel werkt, wordt goed verdragen en er zijn weinig veiligheidssignalen.”
Natuurlijk is er fase 3-onderzoek nodig om te overtuigen, en dat is al lopende: “De belangrijkste verschillen zijn dat we een veel grotere groep patiënten evalueren (631 patiënten, versus 34 bij de RHO-trial), en dat de toediening van efgartigimod subcutaan gebeurt”, vertelt de professor. “Dat kan een voordeel opleveren voor de patiënt, omdat het wat minder invasief is en vlot thuis kan toegediend worden”, voegt ze eraan toe. Afwachten wat de CRESS-respons wordt; de fase 3-resultaten worden verwacht tegen eind 2027.
'Er is geen directe link tussen de immunologische activiteit van de ziekte van Sjögren en de symptoomlast die de patiënt ervaart'
Vraagtekens
De boodschap op EULAR 2026 was duidelijk: we hebben opmerkelijke vooruitgang geboekt de afgelopen jaren voor de behandeling van SD, met een aantal zeer beloftevolle nieuwe therapeutische opties. Maar er blijven nog een aantal vragen onbeantwoord.
Gaan we effectief van symptoomverlichting naar ‘disease modification’? “De gerichte therapieën die werkzaam blijken, pakken de immunologische activiteit aan, net als de systemische manifestaties. Maar dat wil niet zeggen dat de symptoomlast van de patiënt even efficiënt wordt teruggedrongen. Voorlopig zien we slechts in één studie (voor een anti-CD40-gerichte therapie) een significant effect op de ESSPRI.(3) Het blijft dus nog afwachten wat we de mensen met een hoge ziektelast precies zullen kunnen aanbieden of beloven.”
Een andere grijze zone zijn de precieze risicofactoren van SD om een MALT-lymfoom te ontwikkelen: “De grootste risicofactor is de aanwezigheid van de reumafactor in het bloed, bij de start van de ziekte. We weten niet waarom bepaalde B-cel-infiltraten ontaarden in bloedkanker en andere niet. Daarom kunnen we momenteel ook niet aan preventie doen. Logischerwijze, als we de infiltraten in de exocriene klieren kunnen stilleggen, veronderstellen we dat het risico op lymfoom wegvalt. Maar er zijn geen echte biomerkers of parameters in het bloed die ons kunnen vertellen of die infiltraten slinken of groeien. Enkel een biopsie (of indirect een echografie) van de speekselklieren kan daar duidelijkheid in scheppen. Op Europees niveau loopt alvast heel wat onderzoek naar de link tussen SD en MALT”, zegt Isabelle Peene nog.
Referenties:
1. Peene I, Verstappen GM, Arends S, et al. Efgartigimod in Sjögren's disease (RHO-trial). Ann Rheum Dis. Published online April 16, 2026. doi:10.1016/j.ard.2026.03.019.
2. Composite of Relevant Endpoints for Sjögren’s Syndrome (CRESS).
3. De EULAR Sjögren's Syndrome Patient-Reported Index (ESSPRI) evalueert de droogte (ogen/mond) die de patiënt ervaart, net als diens klachten van pijn en vermoeidheid, voor de afgelopen twee weken.