B-cellymfoom: fungusinfecties na behandeling met anti-CD19-CAR-T-cellen
Zeldzaam, maar dodelijk
Wat weten we over fungusinfecties na behandeling met CAR-T-cellen (chimeric antigen receptor T cell) gericht tegen CD19? Dat is een belangrijke vraag, wetende dat de helft van de sterfte als gevolg van een behandeling, die overigens de prognose van maligne bloedziekten zeer sterk heeft verbeterd, toe te schrijven is aan infecties.
Deze studie(1) heeft de incidentie van infectie in het reële leven gemeten en heeft risicofactoren opgespoord met het oog op een profylaxe op maat. De auteurs zijn daarbij uitgegaan van DESCAR-T, een Frans nationaal register, dat de klinische gegevens bijhoudt van al meer dan 5.000 patiënten met een maligne bloedziekte die daarvoor een behandeling met CAR-T-cellen hebben gekregen.
Een behandeling met CAR-T-cellen geeft goede resultaten bij maligne bloedziekten (leukemie, hodgkinlymfoom, myelomen). Die behandeling heeft dan ook de wind in de zeilen. Daarbij worden T-lymfocyten van de patiënt genetisch gewijzigd zodat ze aan hun oppervlak een chimere antigene receptor tot expressie gaan brengen die specifiek een antigeen van de tumorcel herkent. Die T-lymfocyten worden geactiveerd, gaan zich vermenigvuldigen, cytokines afscheiden en gericht de tumorcellen vernietigen.
Klinische studies en registers
In twee fase III-studies, namelijk de studies Zuma-7(2) en Transform(3), was de progressievrije overleving bij patiënten met een diffuus grootcellig B-cellymfoom beter met CAR-T-celtherapie (axi-cel en liso-cel) dan met de standaardbehandeling, immuno-chemotherapie en autotransplantatie van hematopoëtische stamcellen.
De totale overleving na 18 maanden bedroeg 80% in de ZUMA-3-studie(4) en 22% in de SCHOLAR-3-studie bij patiënten die een conventionele chemotherapie hadden gekregen. Studies uitgevoerd in het reële leven (nationaal register DESCAR-T) bevestigen de bevindingen van de klinische studies: hoog responspercentage (90%) en veel betere totale overleving bij patiënten met een moeilijk te behandelen bloedziekte, die soms al vier behandelingslijnen hadden gekregen.
De keerzijde van de medaille
Tijdens de eerste dagen en weken na de injectie van de CAR-T-cellen werden de volgende bijwerkingen waargenomen: cytokinereleasesyndroom (graad 1/2 bij 70-90% van de patiënten), neurotoxiciteit (graad 1/2 bij 20-40% van de patiënten) en een tumorlysesyndroom (5-20%).
Bijwerkingen die na enkele weken tot maanden zijn opgetreden, waren: langdurige cytopenie (30-50%) en infecties (20-50%) en op lange termijn (maanden tot jaren) hypogammaglobulinemie (15-40%). Na twaalf maanden is bij 40-60% van de patiënten een recidief opgetreden. De totale sterfte bij patiënten met een diffuus grootcellig B-cellymfoom als gevolg van die bijwerkingen bedroeg 6%. Bij analyse van de gegevens per type effect was bijna de helft van de overlijdens toe te schrijven aan een infectie en 6% aan een secundaire kanker.
Wat DESCAR-T ons leert
In het DESCAR-T-register zitten 1.012 patiënten met een B-cellymfoom die daarvoor een behandeling hebben gekregen met axicabtagene-ciloleucel, tisagenlecleucel of brexucabtagene autoleucel. De mediane duur van de follow-up was 24 maanden.
Bij 32 patiënten is een invasieve fungusinfectie gediagnosticeerd: een bewezen bij 14 patiënten, een waarschijnlijke bij 12 en een mogelijke bij 6. Van de 32 patiënten hadden er 8 preventief een antifungusmiddel gekregen. 18 van de 32 gevallen van invasieve fungusinfectie zijn opgetreden binnen enkele maanden na het infuus van de CAR-T-cellen (mediane tijd: 29,5 dagen).
11 van de 17 gevallen van invasieve schimmelinfectie werden veroorzaakt door Aspergillus; bij 10 patiënten is een infectie van de longen opgetreden en 4 patiënten (23,5%) zijn gestorven aan de invasieve schimmelinfectie. De frequentste verwekker van een gistinfectie (n = 12) was Candida; 3 patiënten (25%) zijn gestorven aan de invasieve fungusinfectie.
Prognostisch ongunstige factoren waren de leeftijd (HR = 1,05), het aantal eerdere behandelingen (HR = 1,33), een eerdere allotransplantatie (HR = 8,38), een behandeling met een IL-1-antagonist (HR = 2,9) en een bacteriële infectie (HR = 4,61). De mediane overleving en de mediane progressievrije overleving (PFS) bedroegen respectievelijk 25,4 en 5,8 maanden in geval van een infectie en respectievelijk 6,0 en 3,2 maanden zonder infectie. Zeven geïnfecteerde patiënten zijn gestorven aan een invasieve fungusinfectie.
Zeldzaam, maar dodelijk
Dit nationale, multicentrische cohortonderzoek is de grootste studie die ooit is uitgevoerd over de incidentie, de kenmerken, de risicofactoren en de sterfte na een behandeling met anti-CD19-CAR-T-cellen bij patiënten met een B-cellymfoom. De frequentie van invasieve fungusinfectie in die populatie is laag (cumulatieve frequentie 2,48%), maar in een kwart van de gevallen loopt zo’n infectie fataal af.
De totale overleving en de progressievrije overleving zijn minder goed in geval van een invasieve fungusinfectie. De diagnose en de behandeling blijven moeilijk. De sterfte blijft hoog ondanks profylaxe en een vroege therapeutische interventie.
De studie vertoont echter enkele zwaktes: het is een retrospectief onderzoek, dat enkel is uitgevoerd bij patiënten met een B-cellymfoom. Ze leert dus niets over andere maligne bloedziekten. Het is dan ook raadzaam een intensiever profylactisch beleid op maat uit te stippelen om de onweerlegbare waarde van deze complexe en riskante procedure te vrijwaren.
Referenties:
1. Bouvier A, et al. Invasive fungal infections after CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapyfor B-cell lymphoma: a Lymphoma study association study from the DESCAR-T registry. Clinical Microbiology and Infection, 2025; 32, 277-284. https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.org/article/S1198-743X(25)00502-6/fulltext
2. Locke FL, et al. N Engl J Med 2022 Feb 17;386(7):640-654. doi: 10.1056/NEJMoa2116133
3. Kamdar M, et al. Lancet 2022 Jun 18;399(10343):2294-2308. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00662-6
4. Shah BD, et al. Two-year follow-up of KTE-X19 in patients with relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukemia in ZUMA-3 and its contextualization with SCHOLAR-3, an external historical control study. J HematolOncol 15, 170 (2022). https://doi.org/10.1186/s13045-022-01379-0