Lymphomes B traités par cellules CAR-T anti-CD19: des infections fongiques rares, mais mortelles
ZOOM Que sait-on des infections fongiques après thérapie par CAR-T cells (chimeric antigen receptor T cell) anti-CD19 ? C’est la question qu’il faut se poser quand on voit que les infections sont responsables de près de la moitié des décès liés à une thérapie qui a par ailleurs singulièrement amélioré le pronostic dans les hémopathies malignes.
L’objectif de cette nouvelle étude [1] est d’avoir une idée précise de l’incidence en vie réelle et d'identifier des facteurs de risque pour appliquer une prophylaxie individualisée. Pour se faire, les auteurs se sont tournés vers DESCAR-T, un registre national français qui a engrangé à ce jour les données cliniques de plus de 5.000 patients traités par cellules CAR-T pour une hémopathie maligne.
La thérapie par cellules CAR-T est en plein essor pour ses bons résultats dans les hémopathies malignes (leucémies, lymphomes de Hodgkin, myélomes …). En pratique, les lymphocytes T du patient sont génétiquement modifiés afin d’exprimer à leur surface un récepteur antigénique chimérique conçu pour reconnaître spécifiquement un antigène de la cellule tumorale. La fixation du CAR sur la cellule tumorale déclenche l'activation directe des lymphocytes T, libérant des cytokines (IFN-γ) et des molécules cytotoxiques (perforines, granzymes) qui détruisent la cible.
Études cliniques et registres
Dans le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), deux études de phase III (Zuma-72 et Transform3) ont montré une amélioration de la survie sans progression avec cellules CAR-T (Axi-cel et Liso-cel) comparé au traitement standard, immuno-chimiothérapie et autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Le taux de survie globale à 18 mois est de 80 % dans l’étude ZUMA-34, vs 22 % dans l’étude SCHOLAR-3 chez des patients traités par chimiothérapie conventionnelle. Les données en vie réelle (registre national DESCAR-T) confirment celles des études cliniques avec un taux de réponse élevé (90%) et des taux de survies globales très améliorés dans des hémopathies difficiles à traiter avec parfois quatre lignes de traitements antérieurs.
Le revers de la médaille
Les effets indésirables observés dans les jours / semaines qui suivent la réinfusion, sont le syndrome de libération de cytokines (grades 1/2 :70%-90% des patients), une neurotoxicité (grades 1/2 : 20%-40%) et un syndrome de lyse tumorale (5%-20%). Apparaissent ensuite après quelques semaines / mois, des cytopénies prolongées (30%-50%) et des infections (20%-50%) et, sur le long terme (mois/années), des hypogammaglobulinémies (15-40%). Les récidives concernent 40% à 60 % des patients à 12 mois. Le taux global de mortalité pour tous ces effets est de l’ordre de 6 % dans les LDGCB, mais en analysant les données par type d’effet, on constate que près de la moitié des décès sont imputables aux infections, contre 6% à des cancers secondaires.
Les enseignements de DESCAR-T
Dans DESCAR-T, 1.012 patients ont été traités pour un lymphome B par axicabtagene-ciloleucel, tisagenlecleucel ou brexucabtagene autoleucel. La durée médiane du suivi était de 24 mois ; 32 ont présenté une infection fongique invasive (IFI) prouvée (14 cas), probable (12 cas) ou possible (6 cas). Une prophylaxie antifongique a été prescrite à 8 des 32 patients. 18 des 32 IFI sont survenues dans le mois suivant la perfusion de cellules CAR-T (délai médian : 29,5 jours).
Dans cette population, les IFI sont rares avec une incidence cumulée de 2,48 %, mais mortelles dans un quart des cas.
Sur 17 infections par moisissures, l'aspergillose invasive est la plus fréquente (n = 11/17), avec une atteinte pulmonaire chez dix patients et quatre décès (23,5%) liés à l'IFI. Sur 12 infections à levures, principalement des candidémies, trois décès (25%) sont imputables à l’IFI. Les facteurs pronostiques des IFI sont l'âge (HR = 1,05), le nombre de lignes de traitements antérieurs (HR = 1,33), une allogreffe antérieure (HR = 8,38), un traitement par un anti-IL-1 (HR = 2,9) et une infection bactérienne (HR = 4,61). La survie globale (SG) médiane et la survie médiane sans progression (PFS) étaient respectivement de 25,4 mois et de 5,8 mois en cas d’infection, vs 6,0 mois et 3,2 mois en absence d’infection. Parmi les patients infectés, sept décès étaient attribuables à des IFI.
Des IFI rares, mais mortelles
Cette étude de cohorte nationale multicentrique est la plus vaste menée à ce jour sur l'incidence, les caractéristiques, les facteurs de risque et la mortalité après une thérapie par cellules CAR-T anti-CD19 chez des patients atteints d'un lymphome à cellules B.
Dans cette population, les IFI sont rares avec une incidence cumulée de 2,48 %, mais mortelles dans un quart des cas. La SG et la PFS sont moins bonnes en cas de IFI. Le diagnostic et la prise en charge restent difficiles, avec une mortalité toujours élevée malgré les stratégies prophylactiques et une intervention thérapeutique précoce.
Cette étude présente plusieurs limitations, notamment son caractère rétrospectif et une analyse focalisée sur les lymphomes B empêchant l’extrapolation à d’autres hémopathies malignes. Toutes ces données doivent inciter à intensifier des stratégies prophylactiques individualisées pour préserver le bénéfice incontestable d’une procédure complexe et risquée.
Références
1. Bouvier A, et al. Invasive fungal infections after CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapyfor B-cell lymphoma: a Lymphoma study association study from the DESCAR-T registry. Clinical Microbiology and Infection, 2025; 32, 277-284. https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.org/article/S1198-743X(25)00502-6/fulltext
2. Locke FL, et al. N Engl J Med 2022 Feb 17;386(7):640-654. doi: 10.1056/NEJMoa2116133
3. Kamdar M, et al. Lancet 2022 Jun 18;399(10343):2294-2308. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00662-6
4. Shah BD, et al. Two-year follow-up of KTE-X19 in patients with relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukemia in ZUMA-3 and its contextualization with SCHOLAR-3, an external historical control study. J HematolOncol 15, 170 (2022). DOI: 10.1186/s13045-022-01379-0