CAR-T-celtherapie: een nieuw tijdperk in de hemato-oncologie

CONGRES Op 9 oktober 2025 heeft de UCL (Louvain Médical) een webinar gehouden over CAR-T-celtherapie, een innovatieve behandeling voor lymfoïde aandoeningen, die sinds 2019 is gevalideerd en in de klinische praktijkvoering wordt uitgevoerd.

Professor Guillaume Dachy, hematoloog aan de Cliniques Universitaires Saint-Luc, beschrijft ons zijn ervaring met CAR-T-celtherapie, een gesofistikeerde en vooral veelbelovende behandeling.

CAR-T-celtherapie werd aanvankelijk toegepast bij de behandeling van acute lymfatische B-celleukemie, maar wordt sinds 2021 ook in bredere hemato-oncologische indicaties voorgeschreven, met name bij een diffuus grootcellig B-cellymfoom en sinds kort ook bij multipel myeloom. Overschakeling van een derde- naar een tweedelijnstherapie is een belangrijke vooruitgang (duidelijke verbetering van de vierjaarsoverleving). 40% van de patiënten met een diffuus grootcellig B-cellymfoom is twee jaar na de behandeling in complete remissie. In België krijgen jaarlijks een honderdtal patiënten een CAR-T-celtherapie.

Chimeric antigen receptor

Een woordje uitleg over de moleculaire details van die autologe genetische immunotherapie. CAR is het letterwoord van chimeric antigen receptor. Via genetische manipulatie zorgt men ervoor dat de T-lymfocyten een chimere antigeenreceptor aanmaken. Het algemene principe stoelt op de vorming van een fusie-eiwit (een chimeer eiwit) dat enerzijds de specificiteit van een antilichaam heeft en de aanwezigheid van een specifieke target (in casu een tumorantigeen) buiten de cel herkent, en anderzijds het signaal doorgeeft via de T-celreceptor (TCR), wat resulteert in de transductie van het signaal dat ten grondslag ligt aan de cytotoxiciteit van de T-lymfocyten.

Overschakeling van een derde- naar een tweedelijnstherapie is een belangrijke vooruitgang bij de behandeling van lymfoïde aandoeningen

One shot

Vroeger kregen de patiënten eerst een immuno-chemotherapie zoals R-CHOP. 25-30% van de patiënten reageert daar echter niet op. Daarna werd nagegaan of de patiënt in aanmerking kwam voor een transplantatie van autologe hematopoëtische stamcellen. In geval van een recidief na transplantatie werd snel overgegaan tot een palliatieve behandeling (mediane overleving circa zes maanden). In geval van een vroeg recidief na toediening van het R-CHOP-schema krijgen veel patiënten nu een CAR-T-celtherapie, ongeacht of ze al dan niet in aanmerking komen voor een autotransplantatie.

Die behandeling verbetert de overleving statistisch significant. Die behandeling is ook effectief bij een mantelcellymfoom en een indolent lymfoom. Nog te vermelden: het is een “one shot”-behandeling, wat dus een significant voordeel biedt in vergelijking met de klassieke behandelingen.

CAR-T-celtherapie is een autologe behandeling, waarbij de patiënt eerst een leukocytaferese ondergaat. Zijn witte bloedcellen worden dan ex vivo genetisch gewijzigd, een procedé dat drie tot vier weken duurt, en worden dan opnieuw aan de patiënt toegediend. Vaak wordt dan eerst nog een behandeling gegeven om de kanker op korte termijn te controleren (een “overbruggingstherapie”) en de tumormassa te verkleinen. Drie dagen voor de reïnfusie van de gewijzigde T-cellen krijgt de patiënt een chemotherapie die weinig bijwerkingen veroorzaakt, gedurende drie dagen om een immunologische omgeving te creëren die bevorderlijk is voor de expansie van de nieuwe witte bloedcellen (conditionering door lymfodepletie).

Bijwerkingen

De patiënt wordt dan gedurende twee weken in het ziekenhuis opgenomen voor surveillance van mogelijke bijwerkingen. CAR-T-celtherapie kan een massaal en snel progressief cytokinereleasesyndroom (CRS) veroorzaken, dat de strijd weerspiegelt tussen het immuunsysteem, het lymfoom en de daaruit voortvloeiende ontsteking. Driekwart van de patiënten met een cytokinereleasesyndroom vertoont hoge koorts. Bij uitbreiding naar het centrale zenuwstelsel kan een speciale vorm van neurotoxiciteit optreden, ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) genaamd, die vaak gepaard gaat met een acute verwardheid. In de overgrote meerderheid van de gevallen is die neurotoxiciteit van voorbijgaande aard en reversibel. Bij 95% van de patiënten herstellen de cognitieve functies volledig. Een CRS en neurotoxiciteit zijn de frequentste bijwerkingen van CAR-T-celtherapie.

Een CAR-T-celtherapie met lymfodepletie veroorzaakt een soms ernstige iatrogene lymfopenie. De kwaliteit van het herstel van het immuunsysteem is dan zeer belangrijk. Het risico op recidief is hoger bij de patiënten bij wie het immuunsysteem twaalf maanden na de CAR-T-celtherapie niet hersteld is. Een CAR-T-celtherapie kan leiden tot de dood, maar dat gebeurt vrij zelden. De vroege sterfte (tijdens de eerste maand) is laag. Het is vooral de sterfte op langere termijn die belangrijk is. In 50% van de gevallen is het overlijden toe te schrijven aan een infectie (virussen, bacteriën, minder vaak fungi).

Het risico op recidief is hoger bij de patiënten bij wie het immuunsysteem twaalf maanden na de CAR-T-celtherapie niet hersteld is.

Patiënten tijdig selecteren

Het aantal patiënten dat in aanmerking komt voor een CAR-T-celtherapie, is de laatste jaren sterk toegenomen. Bepaalde comorbiditeiten blijven een absolute contra-indicatie (ECOG > 2, onderliggende neurodegeneratieve aandoening, slechte orgaanfunctie). Men heeft vooral de leeftijd tot dewelke de patiënten in aanmerking komen voor die behandeling, verhoogd. De ziektevrije overleving bij 65-plussers is circa 45%. De chronologische leeftijd van de patiënt is dus geen stevig uitsluitingscriterium. Ook een licht verminderde longfunctie, hartziektes en leverlijden zijn geen contra-indicatie.

Het is ook erg belangrijk de patiënten die in aanmerking komen voor CAR-T-celtherapie, tijdig op te sporen om zo weinig mogelijk immuno-chemotherapeutische behandelingslijnen te geven voor de transplantatie. Die beschadigen immers de lymfocyten en dat bepaalt de morbiditeit en de mortaliteit bij CAR-T-celtherapie. Ook moet je trachten de tumormassa te verkleinen met een overbruggingstherapie (de resultaten zijn dan duidelijk beter, vooral in geval van metastasering buiten de lymfeklieren).

Een klein tumorvolume correleert ook met een lagere incidentie van bijwerkingen.  
Gentherapie en de daarmee samenhangende chemotherapie kunnen echter secundaire kankers (ALL of immunodysplastisch syndroom) veroorzaken.

Dat is een zeldzame complicatie, maar je moet er toch op letten, vooral bij patiënten die meerdere genotoxische behandelingen hebben gekregen. Dat is typisch het geval bij patiënten die al drie lijnen chemotherapie of een autotransplantatie hebben gekregen. Vandaar nogmaals het belang van een vroege opsporing van de patiënten die ervoor in aanmerking komen.

CAR-T-celtherapie wordt nog maar zelden voorgeschreven bij vaste tumoren. Het is immers veel gemakkelijker een tumorantigeen te isoleren bij bloedkanker en het immunologische landschap is dan gemakkelijker te beschrijven. Er lopen evenwel meerdere studies met CAR-T-celtherapie bij vaste kankers. Een aantal van die studies zoals bij glioblastoom is veelbelovend.