Op zoek naar de pathogenese van jicht
Het klassieke beeld rond de pathogenese van jicht gaat uit van hyperuricemie, die aan de oorsprong ligt van een verhoogde uraatconcentratie in de gewrichten. Dat is maar een deel van het plaatje, want hyperuricemie is in de bevolking vijfmaal zo frequent als jicht. Voer voor onderzoekers.
De situatie die Khaled Elsaid en medewerkers recentelijk onderzochten, was nog opmerkelijker en meteen veel zeldzamer: het ging niet om hyperuricemie zonder jicht, maar om jicht zonder hyperuricemie. De jonge vrouw die het uitgangspunt vormde voor hun werk had normale urinezuurwaarden in het bloed, maar beantwoordde wel degelijk aan de EULAR-criteria voor de diagnose van jicht. De pijnlijke haard bevond zich in de linker heup.
Omdat ze niet alleen wilden nagaan wat er in het bloed en de gewrichten gebeurde, voerden de onderzoekers een volledige genoomanalyse uit, samen met een proteoomanalyse en een RNA-sequentiëring in het bloed.
Centraal in hun bevindingen stond lubricine. Dat is een mucineuze glycoproteïne die wordt afgescheiden in het gewricht en het kraakbeen beschermt. Zoals de naam suggereert, kan men lubricine beschouwen als een smeermiddel voor de gewrichten. Maar lubricine blijkt wel meer te doen: het voorkomt het ontstaan en afzetten van uraatkristallen in de gewrichten.
Versnelde afbraak
Daar zat het verband met de jonge patiënte, want zij bleek ten opzichte van gezonde controlepersonen een te lage concentratie aan lubricine in het bloed te hebben. De onderzoekers kwamen erachter dat er bij haar een genetisch bepaalde disbalans bestond tussen de enzymen die lubricine afbreken en de inhibitoren van die enzymen.
Het klinisch beeld bij deze patiënte - jicht zonder hyperuricemie - is zeldzaam, maar lubricine-deficiëntie blijkt minder zeldzaam te zijn bij jichtpatiënten: van de 18 jichtpatiënten mét hyperuricemie die de onderzoekers onder de loep namen, bleken er vijf een lage bloedconcentratie aan lubricine te hebben in vergelijking met gezonde controlepersonen.
De lubricine-pathway kan, althans gedeeltelijk, een raadsel helpen oplossen dat reumatologen intrigeert bij het gros van de jichtpatiënten: in gewrichten die door jicht zijn aangetast, is de concentratie aan urinezuur vele malen hoger dan in het bloed bij hyperuricemie. Passieve diffusie alleen kan het ontstaan van jicht dus niet verklaren. Ook hier bleek het werk van Elsaid en medewerkers relevant: ze injecteerden de pro-inflammatoire cytokine interleukine-1b in de kniegewrichten bij lubricine-deficiënte muizen en bij normale muizen. En stelden vast dat er alleen bij de lubricine-deficiënte muizen een verhoogde expressie optrad van xanthine- oxidase, het enzym dat xanthine (als afbraakproduct van nucleïnezuren) omzet in urinezuur.
Omdat lubricine-deficiëntie wel vaker blijkt voor te komen, denken de auteurs dat dit in de klinische praktijk een merker kan worden voor jicht
Omdat lubricine-deficiëntie wel vaker blijkt voor te komen, denken de auteurs dat dit in de klinische praktijk een merker kan worden voor jicht. Bovendien vormt het een mogelijk uitgangspunt voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.
Arthritis Rheumatol. 2022. doi: 10.1002/art.42413.
Leermoment
Het onderzoek van Elsaid et al. omvat nog een ander leermoment. Hoewel hyperuricemie geen voldoende voorwaarde is voor het krijgen van jicht - de meeste patiënten met hyperuricemie krijgen geen jicht -, kan men zich terecht afvragen hoe de jonge vrouw uit de casus jicht kon ontwikkelen zonder hyperuricemie. Nochtans werd de juistheid van de diagnose bevestigd door de doeltreffendheid van de behandeling, bovenop het onderzoek van het synoviaal vocht en ander aanvullend onderzoek: behandeling met allopurinol deed de klachten wijken.
Ook hier brachten Elsaid en medewerkers duidelijkheid: dankzij hun ingrijpend technologisch onderzoek kwamen ze tot de vaststelling dat er bij de patiënte sprake was van een genetisch bepaalde afwijking van de inflammatieresolutie. Wat kan verklaren dat er bij haar zo'n vijftien jaar na de eerste jichtaanval een ziekte van Crohn werd vastgesteld. De uitgesproken predispositie tot inflammatoire aandoeningen stelde aldus het optreden van jicht zonder hyperuricemie in een nieuw daglicht. Of hoe complex het kan zijn om bij iemand een afwijkend ziektebeeld én het gecombineerd voorkomen van ernstige aandoeningen te verklaren.