Covid-19: identificatie van een genetische signatuur die correleert met een ernstig ziektebeeld
Door middel van multiomicsanalyse en artificiële intelligentie heeft een groep Amerikaanse en Franse vorsers in een cohorte van jonge patiënten met een sars-CoV-2-infectie een genetische signatuur ontdekt die patiënten met een kritiek ziektebeeld onderscheidt van patiënten met een niet-kritiek ziektebeeld. Ze hebben ook een drivergen, het ADAM9-gen, ontdekt dat mede de ernst van het ziektebeeld bepaalt en een therapeutische target zou kunnen zijn.
Om de moleculaire en genetische kenmerken te bepalen van patiënten met een ernstige Covid-19 met ARDS (acute respiratory distress syndrome) en patiënten met lichte symptomen, hebben Amerikaanse en Franse vorsers de biologische en genetische gegevens doorgenomen van een gerichte groep jonge patiënten met restrictieve en strikte inclusiecriteria. Het ging om patiënten jonger dan 50 jaar zonder ernstige comorbiditeit die tijdens de eerste golf van de coronapandemie in het ziekenhuis waren opgenomen wegens een Covid-19. Het casus-controleonderzoek werd uitgevoerd bij 47 patiënten met een kritisch ziektebeeld waaronder een ARDS (acute respiratory distress syndrome) die op een intensive care waren opgenomen, 25 patiënten met een niet-kritisch ziektebeeld die op een gewone ziekenhuisafdeling waren opgenomen, en 22 gezonde controlepersonen.
De wetenschappers hebben verschillende stalen afgenomen voor een zeer gesofisticeerde multiomicsanalyse, d.w.z. analyse van informatie over het genoom, het proteoom en het transcriptoom (analyse van alle mRNA's) en andere virologische, immunologische en serologische gegevens van de patiënten. Een ARDS correleerde met een ernstig inflammatoir syndroom en een op hol geslagen immuunsysteem, dat niet meer onder controle kan worden gehouden (de cytokinestorm).
Om die enorme massa gegevens grondiger te kunnen interpreteren, hebben de wetenschappers meerdere algoritmes van artificiële intelligentie ontwikkeld. Daarmee hebben ze een netwerk van 600 genen geïdentificeerd, die mogelijk meespelen bij een evolutie naar een kritiek ziektebeeld. Vijf van die genen werden bijzonder sterk tot expressie gebracht bij de patiënten met een ARDS. Eén van die vijf is het gen van het metalloprotease ADAM9, dat alle kenmerken van een drivergen vertoont. Vorige studies hebben aangetoond dat ADAM9 in interactie treedt met eiwitten van het sars-CoV-2, wat het pathogene effect van het virus verhoogt.
Die signatuur is al gevalideerd in een tweede, onafhankelijke groep van 81 patiënten met een zeer ernstig ziektebeeld en 73 patiënten die waren genezen van Covid-19, en is verder bevestigd bij analyse van het transcriptoom, de eiwitten en de proteolytische activiteit.
Aanvullende in-vitro-experimenten hebben voorts aangetoond dat blokkering van het ADAM9-gen in lijnen van respiratoire epitheelcellen de intracellulaire viruslast en de replicatie van het virus vermindert. Dat bevestigt het belang van ADAM9 bij patiënten met een ernstige ziektebeeld en zijn potentieel als therapeutische target. Dat resultaat moet door andere studies worden bevestigd.
(referentie: Science Translational Medicine, 26 oktober 2021, doi: 10.1126/scitranslmed.abj7521)