Het FOXO3-gen vrijwaart het regeneratievermogen van de hersenen
Amerikaanse vorsers hebben een door het FOXO3-gen gestuurde signalisatieweg ontdekt die de neurale progenitorcellen beschermt bij intense oxidatieve stress en zo het regeneratievermogen van de hersenen vrijwaart.
Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat veel honderdjarigen een ongewone versie van het FOXO3-gen (Forkhead box protein O3) gemeen hebben. Dr. Jihye Paik is daarom gaan onderzoeken hoe dat gen bijdraagt tot de gezondheid van de hersenen tijdens het verouderen.
In 2018 hebben dr. Paik en zijn team aangetoond dat muizen zonder het FOXO3-gen in de hersenen niet in staat zijn het hoofd te bieden aan stresserende omstandigheden, waardoor de hersencellen progressief afsterven. In een nieuwe studie hebben ze het geheim van FOXO3 ontrafeld. Het gen vrijwaart het generatievermogen van de hersenen door celdeling van de stamcellen te verhinderen tot de omgeving bevorderlijk is voor de overleving van de nieuwe cellen.
"De stamcellen produceren nieuwe hersencellen, die essentieel zijn voor het aanleren en het geheugen gedurende ons hele volwassen leven", verklaarde dr. Paik. "Een ongecontroleerde celdeling leidt tot een depletie van de stamcellen. Het FOXO3-gen blijkt celdeling van de stamcellen te verhinderen tot de stress voorbij is."
Allerhande situaties zoals ontsteking, bestraling en een tekort aan voedingsstoffen kunnen stresserend werken op de hersenen. De wetenschappers hebben specifiek de reactie van de hersenstamcellen geanalyseerd bij blootstelling aan oxidatieve stress, een fenomeen van chemische oxidatie, dat plaatsvindt als de cellen worden aangevallen door vrije zuurstofradicalen.
De vorsers hebben vastgesteld dat het FOXO3-eiwit verandert onder invloed van oxidatieve stress. Daardoor trekt het eiwit naar de celkern van de stamcel, waar het de genen activeert die een reactie op stress bewerkstelligen. De daaruit voortvloeiende respons op de stress leidt tot uitputting van SAM (s-adenosylmethionine). Het eiwit lamine heeft SAM nodig om een beschermende enveloppe te vormen rond het DNA in de kern van de stamcel. Zonder SAM kan het lamine die stevige barrière niet vormen en begint het DNA uit de kern te lekken. De stamcel houdt het DNA dan ten onrechte voor een infecterend virus. Dat wekt een immunologische respons op, type I-interferonrespons genoemd, die ervoor zorgt dat de stamcel gaat 'slapen' en geen nieuwe neuronen meer produceert.
"Die respons is in feite zeer goed voor de stamcellen. De omgeving is immers niet ideaal voor nieuwe neuronen", zei Jihye Paik. "Ze zouden worden gedood als ze in dergelijke stresserende omstandigheden zouden geproduceerd worden. Het is dus beter dat die stamcellen blijven 'slapen' en wachten tot de stress voorbij is voor ze neuronen gaan vormen."
Die studie zou kunnen verklaren waarom bepaalde versies van FOXO3 correleren met een uiterst lang en gezond leven. Daardoor zouden die mensen een goede voorraad aan hersenstamcellen behouden. Ook stimulering van FOXO3 door regelmatige lichaamsbeweging kan de geestelijke levendigheid op peil houden.
(referentie: Nature Communications, 28 januari 2021, doi: 10.1038/s41467-020-20839-0)