Progeria: een nieuwe techniek om het genoom te bewerken is hoopgevend
Vorsers hebben met succes een recente techniek voor bewerking van de basen van het DNA gebruikt om de levensverwachting van muizen met een genetische mutatie die progeria veroorzaakt, te verlengen. Progeria is een zeldzame genetische ziekte, waardoor kinderen extreem snel verouderen.
Het Hutchinson-Gilford-syndroom of progeria is een zeldzame ziekte. Die diagnose wordt binnen twee jaar na de geboorte gesteld bij ongeveer 1 op de 4 miljoen kinderen. De ziekte wordt veroorzaakt door een dominant-negatieve mutatie van één enkele letter van het DNA in een van de twee kopieën van het gen van nucleair lamine A. Die mutatie resulteert in een verkeerde splicing van het RNA, waardoor progerine wordt gevormd. Progerine is een toxisch eiwit, dat een snelle veroudering bewerkstelligt en de levensverwachting van de kinderen verkort tot ongeveer 14 jaar.
Er bestaat nog geen gentherapie om de ziekte te behandelen. Met CRISPR met het enzym Cas9, nochtans een revolutionaire techniek, kunnen nog geen precieze DNA-veranderingen worden aangebracht in veel soorten cellen. Het probleem is dat bij die techniek vaak ook het gezonde gen wordt geïnactiveerd en dat er ook nog andere, ongewenste veranderingen worden aangebracht.
Amerikaanse vorsers dat probleem omzeild met een recente techniek om het genoom te bewerken. Ze hebben de moleculaire schaar CRISPR-Cas9 gebruikt niet om een slechte DNA-sequentie uit te knippen, maar om een letter van het DNA te vervangen door een andere zonder het DNA te beschadigen (base editing), in casu met een adenine base editor. Adenine base editors zetten gerichte A-T-baseparen om in G-C-baseparen.
De resultaten bleken veel beter te zijn dan verwacht en vormen een eerste 'proof-of-concept'. Injectie van een lentivirus dat een adenine base editor tot expressie brengt, in de fibroblasten van kinderen met progeria corrigeerde het zieke gen in 90% van de cellen.
Gezien dat succes hebben de wetenschappers één enkele intraveneuze injectie van de adenine base editor toegediend aan een twaalftal muizen van twee weken (wat ongeveer overeenstemt met kinderen van vijf jaar) met een humane versie van het nucleair lamine A-gen. Dat resulteerde in een aanzienlijke, langdurige correctie van de pathogene mutatie (ongeveer 20-60% in verschillende organen zes maanden na de injectie), een herstel van een normale RNA-splicing en een daling van de hoeveelheid progerine. Base editing in vivo ging de vaataantasting bij de muizen tegen, hield het aantal vasculaire gladdespiercellen op peil en voorkwam fibrose van de adventitia. De levensvatbaarheid van de transgene muizen verbeterde erdoor en hun gemiddelde levensverwachting steeg van 215 tot 510 dagen, dus meer dan een verdubbeling.
Voorts heeft de FDA onlangs lonafarnib goedgekeurd, het eerste geneesmiddel om progeria te behandelen. Het verlengt de levensverwachting, maar geneest de ziekte niet, wat bewerking van het genoom wel doet. Lonafarnib kan in de toekomst een extra en nog spectaculairdere behandeling worden.
Dat doet de hoop rijzen dat nog veel andere ziekten zouden kunnen worden behandeld door base editing. "De helft van alle bekende pathogene mutaties impliceert een verandering van slechts één letter en die kan meestal worden gecorrigeerd met de bestaande base editors", zei prof. David Liu. (referentie: Nature, 6 januari 2021, doi: 10.1038/s41586-020-03086-7)