Een sleutelenzym bij ischemie
Amerikaanse vorsers hebben de rol onderzocht van endotheliaal caspase 1 bij ischemie en de daarmee samenhangende angiogenese. Dat enzym blijkt een potentiële therapeutische target te zijn. Het loont in elk geval de moeite dat spoor verder te exploreren.
Dyslipidemie is gerelateerd aan angiogenese en ontsteking. Dat is geen nieuw gegeven, maar het onderliggende mechanisme is nog niet duidelijk. Nochtans heeft dat belangrijke gevolgen. Een gebrekkige angiogenese kan immers de prognose verslechteren van allerhande situaties die gekenmerkt worden door ischemie, zoals een myocardinfarct, een ischemisch cerebrovasculair accident en perifeer arterieel lijden. Een inflammatoire omgeving of dyslipidemie kunnen de endotheelproliferatie afremmen en zodoende de angiogenese belemmeren.
Een hypothese
In een dergelijke omgeving wordt het caspase-1 van de endotheelcellen (EC caspase-1) blijkbaar geactiveerd, wat leidt tot het afsterven van ontstekingscellen. Dat proces wordt pyroptose genoemd. Daarmee kan je echter de link tussen activering van dat enzym enerzijds en afwijkingen van de angiogenese en de prognose van de ischemie anderzijds niet volledig verklaren. Lopez-Pastrana et al. (VS) hebben met verschillende biochemische en analytische technieken in een model van knock-outmuizen waarbij dat enzym was uitgeschakeld en waarbij experimentele ischemie van de ledematen werd opgewekt, onderzocht of de remming van het endotheliale caspase, die wordt waargenomen bij dyslipidemie en ontstekingsverschijnselen, de pyroptose vermindert en de overleving van de endotheelcellen na toediening van VEGFR-2 (type 2-receptor voor vasculaire endotheliale groeifactor) verbetert. Ook hebben ze onderzocht of remming van het caspase-1 de angiogenese en de prognose van ischemie verbetert.
Concordante argumenten
Proatherogene lipiden activeerden het caspase-1 meer in de grote endotheelcellen van een humane aorta dan in de kleine endotheelcellen. Maar die lipiden veroorzaakten een sterkere pyroptose in de kleine dan in de grote cellen. Remming van VEGFR-2 verhoogde de activering van caspase-1 in de endotheelcellen na toediening van lysofosfatidylcholine. Activering van caspase-1 remde de expressie van VEGFR-2, en remming van het enzym verhoogde de vorming van buisjes door endotheelcellen van humane aorta die waren behandeld met lysofosfatidylcholine. Caspase-1-depletie tot slot verhoogde de angiogenese en de bloedstroom in het ischemische lidmaat van de muizen. Dat bewijst dus de rol van caspase-1. Caspase-1 is dan ook een potentiële target bij de behandeling van ischemie.