Maladie d’Alzheimer: nouvelles perspectives thérapeutiques et prévention
DOSSIER La démence est aujourd’hui la première cause de décès dans notre pays. Une personne sur cinq recevra un jour ce diagnostic. La recherche de nouveaux traitements se poursuit sans relâche et de nouvelles options thérapeutiques voient progressivement le jour. Les connaissances évoluent également. L’une des avancées majeures remet en question l’idée, longtemps répandue, selon laquelle « il n’y aurait de toute façon rien à faire ». Cette idée est fausse : plusieurs facteurs de risque modifiables ont été identifiés et leur prise en charge permet de réduire le risque de développer une démence.
Prévention
Des facteurs de risque modifiables
Dans l’ouvrage Vergeet Dementie (disponible uniquement en néerlandais), le Pr Engelborghs et Barbara Ceuleers passent en revue 14 facteurs de risque indépendants et modifiables de la démence.
« L’âge reste le principal facteur de risque : entre 80 et 85 ans, une personne sur trois est atteinte de démence. Nous ne pouvons rien changer à ce facteur, pas plus qu’à la génétique. En revanche, il existe 14 facteurs de risque modifiables qui augmentent le risque de démence et dont la correction permet de réduire ce risque », explique le Pr Engelborghs.
Les facteurs de risque peuvent être répartis sur trois périodes de la vie. Au début de la vie, un faible niveau d’éducation constitue un facteur de risque. À l'âge adulte, plusieurs facteurs de risque modifiables jouent un rôle : une perte auditive et un taux élevé de LDL-cholestérol représentent chacun 7 % du risque total de démence ; la dépression et les traumatismes crâniens, 3 % chacun ; l’inactivité physique, le diabète, le tabagisme et l’hypertension artérielle, 2 % chacun ; enfin, le surpoids et une consommation excessive d’alcool contribuent chacun à hauteur de 1 %.
Plus tard dans la vie, l’isolement social, la solitude, la pollution atmosphérique et les troubles visuels non corrigés sont également reconnus comme des facteurs de risque. Tous ces facteurs peuvent être pris en charge. « En les corrigeant, il serait possible de prévenir, ou du moins de retarder, jusqu’à 45 % des cas de démence », explique le Pr Engelborghs.
Les nouvelles options thérapeutiques
Les anticorps monoclonaux anti-amyloïdes
Le développement de nouvelles thérapies s’est accompagné de la recherche de traitements capables d’agir à la fois sur la première phase de la maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD), caractérisée par l’accumulation de plaques amyloïdes corticales, et sur la seconde phase, marquée par la formation des enchevêtrements neurofibrillaires caractéristiques et l’accumulation de protéine tau phosphorylée.
« Le traitement médicamenteux standard reste aujourd’hui essentiellement symptomatique et repose, en l’absence de contre-indications ou d’effets indésirables limitants, sur les inhibiteurs de la cholinestérase et la mémantine », explique le Pr Engelborghs. « Deux anticorps monoclonaux ciblant la protéine amyloïde, le lecanemab et le donanemab, sont désormais également autorisés en Europe pour le traitement des formes précoces et symptomatiques de l’AD. Ils ralentissent la progression de la maladie d’environ 30 %. Il s’agit d’un bénéfice cliniquement pertinent : les études montrent notamment que le déclin de la qualité de vie est ralenti de près de 30 % et que l’augmentation de la charge des aidants est ralentie de près de 30 % par rapport au groupe placebo. Les deux traitements sont administrés par voie intraveineuse : le lecanemab toutes les deux semaines et le donanemab toutes les quatre semaines. »
Pas de remboursement
Ils ont été autorisés en 2025 par l’Agence européenne des médicaments pour le traitement de l’AD. Plus récemment, le ministre de la Santé, Frank Vandenbroucke, a annoncé qu’il suivrait l’avis défavorable de la Commission de remboursement des médicaments (CRM) concernant le lecanemab. Le dossier du donanemab est toujours en cours d'évaluation par la CRM.
« Ce serait particulièrement regrettable que ces traitements ne soient pas remboursés », déclare le Pr Engelborghs. « Ils ne constituent certes pas la réponse définitive à l’AD, mais ils peuvent faire une réelle différence pour les patients en leur permettant, par exemple, de rester à domicile pendant quatre ans plutôt que trois. Retarder l’entrée en maison de repos et de soins d’une année a un impact majeur, non seulement pour le patient et son entourage, mais aussi sur le plan socio-économique. De plus, l’absence de remboursement risque d’instaurer une médecine à deux vitesses : les personnes qui en ont les moyens pourront se procurer ces traitements coûteux, au besoin à l’étranger. »
« 14 facteurs de risque de la démence, à la fois indépendants et modifiables, sont aujourd’hui identifiés. En agissant sur ces facteurs, il serait possible de prévenir, ou du moins de retarder, jusqu’à 45 % des cas de démence. »
L’importance du génotypage à l’avenir
Indépendamment de la question du remboursement, ces traitements resteraient principalement destinés aux patients présentant une AD à un stade symptomatique précoce, ne recevant pas de traitement anticoagulant et n’étant pas porteurs de deux allèles ε4 du gène APOE. À côté des mutations causales des gènes APP, PSEN1 et PSEN2, impliquées dans la formation des plaques amyloïdes, il existe également plusieurs facteurs de risque génétiques, dont le plus connu est le gène APOE. Celui-ci possède trois allèles (ε2, ε3 et ε4), dont les différentes combinaisons déterminent le génotype APOE. L’allèle ε4 est associé à un risque accru d’AD : les porteurs d’un seul allèle ε4 présentent un risque de développer une AD quatre fois plus élevé que les non-porteurs, tandis que ce risque est multiplié par 12 chez les porteurs de deux allèles ε4.
À l’heure actuelle, le génotypage APOE est encore peu utilisé, mais cette situation pourrait évoluer avec l’utilisation des anticorps monoclonaux. En effet, les porteurs de deux allèles ε4 présentent un risque plus élevé de développer des ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities). Les ARIA peuvent également survenir au cours de l’AD, mais elles sont beaucoup plus fréquentes chez les patients traités par anticorps monoclonaux. C’est également la raison pour laquelle les patients doivent être surveillés par IRM cérébrale au début du traitement.
« Étant donné que ces traitements seront commercialisés dans les pays voisins, les pharmacies hospitalières belges auront la possibilité de les importer. Les patients qui en ont les moyens pourront alors les acheter eux-mêmes, pour un coût annuel compris entre 24.000 et 32.000 euros, ce qui risque naturellement d’instaurer une médecine à deux vitesses. Cette situation soulève également des questions d'ordre éthique », conclut le Pr Engelborghs.
Les thérapies anti-tau
En parallèle des anticorps monoclonaux dirigés contre l’amyloïde, plusieurs thérapies anti-tau sont actuellement en développement. Parmi elles figure MAPTRx (un oligonucléotide antisens ciblant la protéine tau), qui en réduit la production. Les molécules PROTAC, quant à elles, favorisent sa dégradation. Ces deux approches visent à limiter la formation des enchevêtrements toxiques de tau.
« Mais tout cela relève encore de l’avenir », tempère le Pr Engelborghs. « Les thérapies anti-tau pourraient être utiles chez les personnes présentant déjà des symptômes de la maladie d’Alzheimer, tandis que les traitements anti-amyloïdes seraient probablement plus efficaces chez les personnes encore asymptomatiques, mais chez lesquelles le processus pathologique est déjà engagé au niveau cérébral. À l’heure actuelle, toutes ces approches en sont encore au stade de la recherche clinique. »
Le Pr Engelborghs conclut que les avancées de la recherche doivent être intégrées dans la pratique clinique quotidienne afin que les patients puissent eux aussi en bénéficier. Une telle évolution contribuerait également à donner un nouvel élan aux recherches, plus nécessaires que jamais, sur la maladie d’Alzheimer et les autres formes de démence.
Référence
Ceuleers B, Engelborghs S. Vergeet Dementie. Éditions Ertsberg. ISBN : 9789464984477