VIB-KU Leuven
Des chercheurs belges identifient un point de bascule critique dans la maladie d’Alzheimer
Des chercheurs du VIB, de la KU Leuven, de l’UK-DRI et de Muna Therapeutics, soutenus notamment par l’ERC, ont découvert une transition biologique critique qui pourrait déterminer si la maladie d’Alzheimer évolue vers une démence.
En étudiant des tissus cérébraux de personnes âgées présentant ou non un déclin cognitif, les chercheurs ont identifié un point de bascule associé à la progression de la maladie et à la résilience mentale.
Les résultats de leurs travaux, publiés dans Nature Medicine, suggèrent que les modifications des microglies - les cellules immunitaires du cerveau - pourraient constituer une cible importante pour le développement de futurs traitements contre la maladie d’Alzheimer.
Sur base de dons de tissus humains
«Cette étude, entièrement fondée sur des tissus provenant de donneurs humains, apporte un éclairage sur l’évolution de la maladie d’Alzheimer vers la démence, et sur les mécanismes susceptibles de favoriser la résilience mentale», explique, dans un communiqué, le Pr Bart De Strooper (Centre de neurosciences VIB-KU Leuven), titulaire d’une bourse ERC et auteur de l’étude. «Ce fut un parcours passionnant, mené avec de nombreux partenaires.»
« Une meilleure compréhension de la manière dont le cerveau résiste à la maladie ouvrira de nouvelles perspectives thérapeutiques pour prévenir la neurodégénérescence et la démence », ajoute le Pr Mark Fiers (VIB-KU Leuven), auteur de l’étude.
Des mécanismes biologiques distincts
La nouvelle étude montre que les personnes qui restent cognitivement saines malgré la présence de caractéristiques typiques de la maladie d’Alzheimer dans leur cerveau y parviennent grâce à des mécanismes biologiques distincts.
En comparant les cerveaux de personnes atteintes ou non de démence, et ceux de centenaires demeurés cognitivement sains, les chercheurs ont identifié des réponses spécifiques des microglies associées à une résilience face à la maladie d’Alzheimer. À un stade précoce du processus pathologique, ces cellules adoptaient un état associé aux plaques amyloïdes. Plus tard, elles basculaient vers un autre état coïncidant avec l’apparition des enchevêtrements de protéine tau.
Cette transition pourrait représenter une étape critique déterminant si la pathologie de la maladie d’Alzheimer évolue vers la démence.
Vers de nouvelles thérapies ciblées
Les personnes octogénaires qui avaient accumulé des plaques amyloïdes tout en restant exemptes de démence présentaient une réponse microgliale précoce, mais ne franchissaient pas la transition vers l’état plus tardif associé à la progression de la maladie.
Les centenaires présentaient un profil différent: ils activaient le programme microglial tardif, mais cette réponse survenait indépendamment de l’accumulation de protéine tau. Un état qui, chez certains individus, est associé à la démence semble donc, chez d’autres, dissocié de ses effets délétères. Ces observations suggèrent que la résilience ne réside pas simplement dans l’absence des caractéristiques de la maladie, mais dans la capacité du cerveau à modifier sa manière d’y répondre.
Ces découvertes pourraient orienter le développement de thérapies plus ciblées. Les molécules visant à préserver les réponses microgliales précoces bénéfiques et impliquées dans les transitions d’état des microglies pourraient constituer des cibles thérapeutiques prometteuses.
En outre, les interventions pourraient être plus efficaces lorsqu’elles sont mises en œuvre avant que le cerveau n’atteigne le point de bascule où les cellules microgliales deviennent associées à la pathologie tau et au déclin cognitif.
Référence
Lu, A., Chen, WT., Dalby, M. et al. Human microglial transitions at the Aβ–tau inflection point associate with divergent pathways to dementia and resilience. Nat Med (2026). doi.org/10.1038/s41591-026-04393-8