Virus et diabète de type 1 : le point sur les nouvelles connaissances
Les principaux virus décrits comme pouvant déclencher un DT1 sont les entérovirus, mais d'autres sont également impliqués dans cette pathogenèse, comme les très courants virus herpétiques ou d'Epstein-Barr, le CMV, le rotavirus, des rétrovirus endogènes et celui de l'influenza.
La gamme des responsables potentiels s'enrichit, d'après l'exposé (1) tenu au congrès 2024 de l'EASD par Teresa Rodriguez-Calvo (Centre Helmholtz, à Munich). Il s'agit d'entérovirus appartenant au groupe des picornavirus, ainsi que du SARS-CoV-2.
Pour la chercheuse, la réponse immunitaire antivirale pourrait être plus néfaste aux cellules β que l'activité directement cytolytique des virus. Cette réponse comprend plusieurs types cellulaires et la production de différentes substances, dont les plus importantes sur le plan du rôle joué contre les îlots de Langerhans sont les interférons.
La cytolyse β indirecte provoquée par l'infection virale tient notamment dans :
-Un mimétisme entre des protéines virales et des protéines des cellules β, avec reconnaissance par les cellules immunitaires suivie de leur destruction (auto-immunité),
-Une libération d'épitopes, au cours de l'inflammation, qui peut amplifier la défense de l'organisme,
-Une infiltration par des cellules immunitaires, accompagnée d'une production de cytokines.
De plus, une infection virale chronique (par exemple par un entérovirus) peut être responsable d'une activation immunitaire constante.
Des observations convaincantes
Plusieurs méta-analyses ont montré une association entre infections par entérovirus, auto-immunité contre les cellules β et DT1 (2). Dans ce contexte, un groupe de travail international a été créé il y a plus de dix ans pour étudier la présence d'entérovirus et la réponse antivirale associée dans les pancréas de donneurs diabétiques (réseau nPOD) et non diabétiques, avec l'espoir de découvrir des options thérapeutiques (vaccins ou médicaments ciblant le virus ou la réponse immunitaire) visant à prévenir ou limiter l'auto-immunisation. Sur le plan technique, les analyses se basaient notamment sur la protéine de structure VP1 par immunohistochimie, la PCR et la cryo-microscopie électronique.
L'infection pancréatique aiguë par entérovirus se caractérisait notamment par une accumulation de protéines VP1, associée à la mort des cellules β. Les chercheurs affirment que ce scénario est plutôt rare, sauf chez les nouveaux-nés et les tout jeunes enfants. L'accumulation de VP1 est nettement moins marquée dans le cas d'une infection persistante ou récidivante du pancréas, mais elle augmente la visibilité antigénique des cellules β pour le système immunitaire, tout en induisant un stress de ces cellules avec dysfonctionnement. Ce scénario serait plus fréquent chez l'adulte.
La recherche de cellules β positives pour la VP1 a montré qu'elles étaient nettement plus abondantes, chez les diabétiques, dans les pancréas comprenant des îlots contenant encore de l'insuline en comparaison avec ceux qui n'en contenaient (presque) plus. Par ailleurs, dans l'ensemble des pancréas étudiés, la VP1 était nettement plus présente dans les îlots que dans le tissu acinaire.
La réponse immunitaire était évaluée par le HLA de classe 1, dont l'expression est augmentée par les interférons produits en réponse aux infections virales. Ici aussi, c'est dans les pancréas aux îlots contenant encore de l'insuline qu'elle était la plus forte.
Quant au SARS-CoV-2, sa capacité à infecter le pancréas a été démontrée, et plusieurs méta-analyses récentes suggèrent une augmentation du risque et de l'incidence du DT1 au cours de la pandémie de covid (3). L'étude AVAnT1A en cours teste la vaccination anti-covid chez les bébés âgés desix mois et à risque de DT1 pour vérifier si elle peut diminuer le risque d'apparition d'auto-anticorps dirigés vers leurs îlots de Langerhans.
Références :
1. Thèmes émergents dans l'étiologie du diabète de type 1 : l'hypothèse du virus
2. Isaacs SR et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023
3. Notamment Rahmati M et al. J. Med. Virol 2022 et Kamrath C et al. Pediatr. Diabetes 2023