ATG en verapamil, twee mogelijke ziektemodificerende geneesmiddelen voor type 1-diabetes

EASD Immunotherapie is een therapeutisch domein, dat de wind in de zeilen heeft, ook bij type 1-diabetes. We hopen dat immunotherapie het ontstaan van klinische verschijnselen van de ziekte kan tegengaan. We weten al dat ATG (antithymocytenantistoffen van konijnen) een depletie van T-lymfocyten kan bewerkstelligen. Volgens verkennende en klinische studies zou ATG ook doeltreffend kunnen zijn bij type 1-diabetes.

Op 19 september hebben prof. Chantal Mathieu en haar collega's van het INNODIA-netwerk tijdens het EASD-congres de gegevens na twaalf maanden gepresenteerd van de gerandomiseerde fase 2-studie MELD-ATG. Die studie heeft onderzocht wat de laagste dosering van ATG is die de functie van de bètacellen van een recentelijk ontstane type 1-
diabetes (stadium 3) kan vrijwaren. Het is inderdaad zeer belangrijk na te gaan wat de minimale effectieve dosering van ATG is. ATG gaat het verlies van bètacellen tegen, maar veroorzaakt vrij vaak een serumziekte of een cytokinereleasesyndroom. De studie is gepubliceerd in The Lancet.⁽¹⁾

Studie bij (zeer) jonge diabetespatiënten

MELD-ATG is een placebogecontroleerde studie die is uitgevoerd in 14 geaccrediteerde centra in acht landen waaronder België. Alle centra maakten deel uit van het INNODIA IHI-consortium, dat gefinancierd wordt door Innovative Initiative 2 Joint Undertaking. Deze studie is met name gesponsord door het UZ Leuven. Ze is uitgevoerd bij patiënten van vijf tot vijfentwintig jaar bij wie drie tot negen weken eerder een diagnose van type 1-diabetes stadium 3 was gesteld en die een C-peptidegehalte ≥ 0,2 nmol/l en minstens één autoantistof in samenhang met type 1-diabetes (GADA, IA-2A of ZnT8) hadden.

De patiënten werden willekeurig in vijf groepen ingedeeld; een placebo, ATG 2,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 0,5 mg/en 0,1 mg/kg. De groepen werden gestratificeerd volgens de leeftijd. ATG werd als een iv infuus toegediend twee dagen na elkaar. Het primaire eindpunt was de oppervlakte onder de curve (AUC) van het C-peptidegehalte tijdens de eerste twee uur na een testmaaltijd in de vorm van het ln(AUC peptide C + 1). 117 patiënten werden in de studie opgenomen, van wie 46%
mannen. De mediane leeftijd was 13,0 jaar. De mediane duur van de diabetes was 51 dagen. Het gemiddelde HbA1c-gehalte was 7,79% en de mediane AUC van het gestimuleerde C-peptidegehalte was 0,82 nmol/l/min. Tijdens het verloop van de studie werden de doseringen van 0,1 mg/kg en 1,5 mg/kg stopgezet.

Hoge werkzaamheid vanaf 0,5 mg/kg

Na twaalf maanden bedroeg het gemiddeld ln(AUC C-peptide + 1) 0,411 nmol/l/min (SD: 0,032) in de placebogroep en 0,535 nmol/l/min (SD: 0,032) in de ‘ATG 2,5 mg/kg’-groep, dus een gemiddeld gecorrigeerd verschil van 0,124 nmol/l/min (95% BI: 0,043-0,205; p = 0,0028). Na twaalf maanden bedroeg het gemiddelde ln(AUC C-peptide + 1) in de ‘ATG 0,5 mg/kg’-groep 0,513 nmol/l/min (SD: 0,032). Het gecorrigeerde verschil met placebo was 0,102 nmol/l/min (95% BI: 0,021-0,183; p = 0,014).

Elf (33%) van de 33 patiënten in de ‘ATG 2,5 mg/kg’-groep hebben een cytokinereleasesyndroom ontwikkeld, acht (24%) van de 34 patiënten in de ‘ATG 0,5 mg/kg’-groep en geen enkele patiënt van de placebogroep. Een serumziekte is opgetreden bij 27 (82%) patiënten van de ‘ATG 2,5 mg/kg’-groep, bij elf (32%) patiënten van de ‘ATG 0,5 mg/kg’-groep en bij geen enkele patiënt van de placebogroep. Er is geen enkele patiënt overleden aan bijwerkingen.

“De dosering van 0,5 mg/kg was vooral doeltreffend bij de jongste patiënten. Het veiligheidsprofiel was goed. Die dosering zal dus worden aanbevolen.” De auteurs voegen er nog aan toe dat ‘de toediening van ATG 0,5 mg/kg ook zou betekenen dat slechts één infuus nodig zou zijn’. Dit geneesmiddel is in de meeste landen te verkrijgen en is zeer goedkoop.”

'De dosering van 0,5 mg/kg was vooral doeltreffend bij de jongste patiënten. Het veiligheidsprofiel was goed. Die dosering zal dus worden aanbevolen'

Ver-A-T1D: niet per se een mislukking

Verapamil, dat al meer dan veertig jaar wordt gebruikt bij de behandeling van hypertensie en ritmestoornissen, remt ook de activiteit van TXNIP. TXNIP bindt aan thioredoxine, een eiwit dat cellen beschermt tegen oxidatieve stress, waardoor de hoeveelheid schadelijke reactieve zuurstofspecies stijgt. TXNIP-deficiëntie verhoogt de overleving van de bètacellen en voorkomt diabetes bij muizen. Het is bewezen dat verapamil de bètacellen beschermt bij volwassenen met een recentelijk gediagnosticeerde diabetes. In een gerandomiseerde studie bij kinderen bleef het C-peptidegehalte beter op peil met verapamil dan met placebo.

De Ver-A-T1D-studie heeft het effect van een langwerkende galenische vorm van verapamil (SR) onderzocht bij volwassenen bij wie recentelijk een diagnose van type 1-diabetes was gesteld. Professor Thomas Pieber (Universiteit voor geneeskunde in Graz) heeft de studie op het congres gepresenteerd.

De studie is uitgevoerd in zes landen en heeft het effect van verapamil SR 360 mg/d op de bètacellen bij die patiënten onderzocht. Daarvoor hebben de vorsers het C-peptidegehalte tijdens de eerste twee uur na een testmaaltijd (MMTT) gemeten in het begin van de studie en twaalf maanden later. Secundaire eindpunten waren het HbA1c-gehalte, de totale
hoeveelheid insuline per dag en de tijd dat de glykemie binnen de streefwaarden lag.

Weinig denderende resultaten, maar …

De studie is uitgevoerd bij 136 patiënten van gemiddeld 29 jaar (68% mannen). De gemiddelde BMI was 24 kg/m². Het C-peptidegehalte, de totale dagelijkse insulinedosis en de tijd dat de glykemie binnen de streefwaarden lag, zijn niet significant verminderd tijdens de eerste twaalf maanden. Het HbA1c-gehalte was na zes maanden wel significant gedaald. Maar de tendens tot daling van het C-peptidegehalte was reëel (p = 0,06) en meer nog bij een per-protocolanalyse (p = 0,034).

De auteurs denken dat de studie bij volwassenen eigenlijk niet krachtig genoeg was om een minimaal klinisch belangrijk verschil (MCID) aan te tonen of uit te sluiten, en dat de positieve resultaten vergelijkbaar waren met die van eerdere studies met verapamil. Is het glas halfvol of halfleeg? Thomas Pieper heeft die vraag niet kunnen beantwoorden, maar heeft wel opgemerkt dat verapamil een goedkoop geneesmiddel is, het immuunsysteem niet onderdrukt en gemakkelijk kan worden gecombineerd met immunomodulerende interventies. Het is nu wachten op de resultaten na 24 maanden van een extensie van de studie.

Referentie:
1. Mathieu C, Wych J, Hendriks AEJ, Van Ryckeghem L, Tree T, Chmura P et al Minimum effective low dose of antithymocyte globulin in people aged 5-25 years with recent-onset stage 3 type 1 diabetes (MELD-ATG): a phase 2, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, adaptive dose-ranging trial. Lancet. 2025 Sep 18:S0140-6736(25)01674-5. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01674-5