Immunotherapie highlights 2020

De KEYNOTE-024-studie onderzocht de eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab vs. chemotherapie bij gemetastaseerde NSCLC-patiënten met PD-L1-expressie ≥50% (1). Prof. dr. Els Wauters (UZ Leuven) geeft tekst en uitleg.

Ondanks het hoge cross-overpercentage (66%) was de 5-jaars OS toch nog ongeveer dubbel zo hoog bij patiënten die pembrolizumab kregen (31,9% vs. 16,3%). De resultaten na een vooraf bepaalde periode van twee jaar pembrolizumab vertoonden een blijvend voordeel en ook een rechallenge lijkt voordeel te hebben.

Atezolizumab kan een tweede eerstelijnsbehandelingsoptie worden op basis van de positieve tussentijdse analyse van de IMpower110-studie (2). Een overlevingsvoordeel met atezolizumab ten opzichte van chemotherapie werd echter alleen waargenomen in de subgroep van patiënten met PD-L1-expressie op ten minste 50% van de tumorcellen (TC3) of bij ten minste 10% van de tumorinfiltrerende immuuncellen (IC3). Een derde positieve studie in deze setting is de EMPOWER-Lung 1. Cemiplimab monotherapie verbeterde OS en PFS aanzienlijk t.o.v. chemotherapie bij patiënten met gevorderde NSCLC met PD-L1 ≥ 50%. Prof. Wauters concludeerde dat bij patiënten met een hoge PD-L1-expressie in de tumoromgeving een goede respons kan worden verwacht met deze medicijnen.

Om het voordeel van immunotherapie te verruimen naar een groter aantal patiënten en om de behandelingsrespons te maximaliseren bestaan er verschillende combinatiestrategieën. Voor gemetastaseerde, niet-plaveiselcel- NSCLC-patiënten bevestigt de finale analyse van de KEYNOTE-189-studie de superioriteit van pembrolizumab plus chemotherapie op lange termijn (3). Het overlevingsvoordeel met combinatietherapie werd waargenomen bij alle niveaus van PD-L1-expressie, maar leek het meest uitgesproken bij patiënten met de hoogste PD-L1-expressie.

De finale analyse van de KEYNOTE-407-studie toonde een voortdurende verbetering in OS en PFS met pembrolizumab plus chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerd plaveiselcel- NSCLC (4). De finale analyse van de IMPower131-studie met atezolizumab in combinatie met chemotherapie vs. chemotherapie alleen toonde geen significant verschil (5). De CheckMate 227-studie toonde superioriteit van nivolumab plus ipilimumab t.o.v. platina-doublet chemotherapie als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde NSCLC bij PD-L1 ≥ 1% patiënten (6).

De overlevingscurves tonen op lange termijn een voordeel met de combinatie immunotherapie, al lijkt aanvankelijk chemotherapie effectiever te zijn dan immunotherapie, maar de curves kruisen elkaar na zes maanden. Dit suggereert dat sommige patiënten lange tijd kunnen profiteren van combinatie-immunotherapie, terwijl anderen meer baat hebben bij chemotherapie. Helaas zijn er geen voorspellende biomerkers beschikbaar. De frequentie van graad 3/4-bijwerkingen was vergelijkbaar, maar dubbel zoveel patiënten stopten met combinatie-immunotherapie. Het verhoogde risico op immuungerelateerde bijwerkingen is een belangrijk aandachtspunt.

Ondanks de positieve resultaten zal EMA deze combinatie niet goedkeuren vanwege een aantal protocolaanpassingen tijdens de studie, wat interpretatie van de resultaten moeilijk maakt. De fase 3-studie MYSTIC toonde geen overlevingsvoordeel met durvalumab plus tremelimumab vs. chemotherapie bij patiënten met ≥25% PD-L1-expressie (7). Ook hier werd een kruising van de overlevingscurves gezien.

De combinatie van ICI heeft potentieel voor overleving op lange termijn, maar bij bovenstaande studies kruisten de overlevingscurves. Een korte chemokuur bij de start van de studie kan mogelijk zorgen voor een snelle ziektebestrijding, terwijl het duurzame overlevingsvoordeel van immunotherapie langzaam kan opgebouwd worden. Dit werd onderzocht in de CheckMate-9LA-studie waar nivolumab + ipilimumab plus twee cycli chemotherapie werd geëvalueerd (8).

Na een minimale follow-up van 12,7 maanden resulteerde de combinatie van nivolumab, ipilimumab en chemotherapie in een langdurig overlevingsvoordeel in vergelijking met chemotherapie alleen. Het overlevingsvoordeel met de combinatie werd zowel gezien bij patiënten met niet-plaveisel- als met een plaveiselhistologie en was onafhankelijk van PD-L1-expressie. EMA-goedkeuring van deze combinatie wordt verwacht.