Eiwitslopers steken hedendaagse medicatie naar de kroon
Noest onderzoekswerk gaat momenteel op in het ontwikkelen van een geneesmiddelenklasse die aan een ongezien concept beantwoordt. Onwenselijke eiwitten worden niet meer geremd, maar gewoon afgebroken.
Het concept borrelde al even op tegen het einde van de jaren 1990, maar vond geen navolging. Te ingewikkeld, oordeelde men. Maar intussen is er een molecule klaar om in klinisch onderzoek te worden getest.
Proteolysis-targeting chimaeras of PROTACs - want zo heten de nieuwkomers - zien er met een beetje verbeelding uit als een halter. Staafvormig dus, met twee verbrede uiteinden. Ieder van beide uiteinden heeft een functie. Het ene haakt het doeleiwit aan, terwijl het andere zich vastzet op een ubiquitineligase.
Dat laatste is een onderdeel van het natuurlijke opruimsysteem van de cel. Eiwitten die moeten verdwijnen, worden door ubiquitineligase 'gemerkt' met ubiquitine. Een eiwit dat gemerkt is met ubiquitine, zal worden afgebroken door de proteasomen of schoonmakers van de celhuishouding. Als een PROTAC een eiwit aan de ene kant bindt en een ubiquitine-ligase aan de andere kant, is het lot van het eiwit bezegeld. Het therapeutische potentieel van dit systeem ligt voor de hand.
Spannende zomermaanden
Het menselijke genoom codeert voor zo'n 600 ubiquitine-ligasen, omdat er een specifiek verband bestaat tussen de ligase en het eiwit dat men ermee kan merken. Het systeem is krachtig, want ubiquitine is overvloedig in cellen aanwezig, zodat de PROTAC een tijdje kan blijven doorgaan. Onderzoek heeft intussen aangetoond dat een PROTAC een eiwit kan uitputten tot 10% van de oorspronkelijke intracellulaire voorraad.
Als alles loopt zoals gepland, zal rond de helft van dit jaar een PROTAC worden getest bij een dertigtal mannen met gemetastaseerde prostaatkanker. Het doelwit is hier de testosteronreceptor. Omdat er nu al medicatie bestaat die deze receptor kan blokkeren, zal de PROTAC in dit geval niet veel meer doen dan de keuzemogelijkheden uitbreiden bij patiënten die geen goede resultaten hebben met het bestaande arsenaal.
De studie moet echter vooral bekeken worden als een proof of concept: na geslaagde dierproeven wil men kijken of PROTACs ook bij mensen werken. De kopzorg is immers het grote volume van de moleculen. Levert deze studie gunstige resultaten op, dan kunnen taaiere problemen worden aangepakt. Bij muizen is men erin geslaagd met een PROTAC de hoeveelheid tau-eiwit tot de helft terug te brengen door rechtstreekse injectie in de hippocampus. Sommige experts denken dat PROTACs over een paar jaar therapeutisch belangrijker zullen zijn dan de monoklonale antilichamen en de proteïnekinaseremmers.
Bij muizen is men erin geslaagd met een PROTAC de hoeveelheid tau-eiwit tot de helft terug te brengen door rechtstreekse injectie in de hippocampus
Verwantschap
Ten slotte nog dit. Het ubiquitine-systeem is ook betrokken bij een behandeling die intussen al goed ingeburgerd is. Het betreft thalidomide, een molecule die na haar bedroevend focomelie-parcours een doorstart maakte als behandeling van multipel myeloom. Thalidomide en het potentere derivaat lenalidomide zijn geen PROTACs, want ze hebben een andere structuur en een ander aangrijpingspunt. Maar uiteindelijk activeren ze wel een ubiquitine-ligase, waardoor eiwitten afgebroken worden die essentieel zijn voor de celgroei bij multipel myeloom.
Nature 567, 298-300 (2019).