Mogelijke bevrijding voor narcolepsiepatiënten
Belangrijke therapeutische doorbraak in aantocht voor narcolepsie
Narcolepsie, een aandoening die nog steeds weinig bekend is en vaak pas laat wordt gediagnosticeerd, heeft een ingrijpende invloed op het dagelijks leven van patiënten. Terwijl de huidige behandelingen voornamelijk symptomatisch zijn, zou een nieuwe generatie geneesmiddelen die rechtstreeks op het orexinesysteem is gericht, een belangrijke doorbraak kunnen betekenen in de behandeling van de ziekte.
In ruime zin verwijzen hypersomnieën naar alle klachten van overmatige slaperigheid overdag die meestal het gevolg zijn van chronisch slaaptekort, een verstoring van het circadiane ritme of depressieve syndromen die worden aangeduid als hypersomnolente depressies. In neurologische zin zijn er daarentegen drie vormen van hypersomnie: het syndroom van Kleine-Levin, idiopathische hypersomnie en narcolepsie.
Binnen deze triade is narcolepsie, hoewel relatief zeldzaam (twee tot drie gevallen per 10.000 mensen), veruit de meest voorkomende en meest bestudeerde aandoening. Er zijn twee vormen: type 1 (NT1 – ongeveer 80% van de gevallen) en type 2 (NT2). De eerste vorm gaat gepaard met kataplexieën. Bovendien wordt deze vorm gekenmerkt door een disfunctie van een beperkte populatie neuronen (in totaal 70.000 tot 80.000) in de laterale en dorsomediale hypothalamus: het gaat om de neuronen die orexine produceren, ook wel hypocretine genoemd.
Volgens recent onderzoek zou het, in plaats van de vaak genoemde neuronale afbraak, kunnen gaan om een toestand van verlamming van de neuronen, waarbij de expressie van orexine zou worden onderdrukt door methylatie van de promotoren van het gen dat voor dit neuropeptide codeert. “Bij narcolepsie type 1 is het hypocretinegehalte in het cerebrospinale vocht sterk verlaagd of niet meetbaar”, aldus dr. Julien Fanielle, neuroloog aan het Universitair Ziekenhuis van Luik. Bij narcolepsie type 2 is er geen sprake van kataplexie, worden de orexineproducerende neuronen niet aangetast en is het gehalte van de neurotransmitter niet verlaagd, behalve in enkele gevallen waarin het een "tussenliggende" waarde aanneemt.
Afgezien van de verschillen tussen type 1 en type 2, is de diagnose van narcolepsie gebaseerd op twee belangrijke elementen: overmatige slaperigheid overdag en het optreden van REM-slaap tijdens dutjes die deel uitmaken van de “herhaalde inslaaplatentietests” (zie hieronder).
Diagnostiek in drie tijden
Bij patiënten met narcolepsie kunnen hypnagoge en hypnopompe hallucinaties optreden, evenals zeer angstaanjagende slaapverlammingen. Die laatste gaan gepaard met het gevoel gevangen te zitten in het eigen lichaam en met de angst voor dramatische gebeurtenissen, zoals een blijvende verlamming of een hartstilstand. “De spieratonie tijdens de REM-slaap, die eigenlijk zou moeten ‘uitschakelen’ op het moment dat men uit de slaap ontwaakt, houdt nog enkele seconden aan, mogelijk zelfs een of twee minuten”, aldus Julien Fanielle.
Daarnaast worden stoornissen in de REM-slaap waargenomen in de vorm van ongecoördineerde bewegingen die in de plaats komen van de gebruikelijke immobiliteit die normaal gesproken kenmerkend is voor deze slaapfase. Bovendien komt 30% van de narcoleptische patiënten aan in gewicht, voornamelijk omdat de slaperigheid ervoor zorgt dat ze weinig actief zijn en omdat het orexinesysteem, waarvan bekend is dat het een rol speelt bij de regulering van de waaktoestand, de REM-slaap, maar ook de eetlust, niet goed functioneert. Bij een derde van de patiënten treedt ook depressie op. Ten slotte ontkomt niemand met narcolepsie aan de fragmentatie van de nachtrust.
'Men gaat ervan uit dat de kataplexie te verklaren is door het optreden van de spieratonie die kenmerkend is voor de REM-slaap terwijl de patiënt wakker is'
- Dr. Julien Fanielle
De gegeneraliseerde of partiële kataplexieën bij NT1 worden doorgaans veroorzaakt door een prettige emotie. In de meeste gevallen is dat lachen. Het komt echter ook voor dat deze episodes optreden als gevolg van negatieve emoties, zoals woede of een verrassing. Tijdens een kataplexie-episode, die doorgaans enkele seconden tot ongeveer twee minuten duurt, treedt er geen bewustzijnsverlies op. “Men denkt dat de kataplexie te verklaren is door het optreden van de spieratonie die kenmerkend is voor de REM-slaap terwijl de patiënt wakker is”, aldus dr. Fanielle.
In de kliniek wordt de diagnose van NT1 en NT2 in drie stappen gesteld: een uitgebreid klinisch gesprek, een polysomnografische registratie en herhaalde inslaaplatentietests. Deze laatste stap van het protocol verloopt als volgt. De patiënt krijgt overdag vijf dutjes van 20 minuten aangeboden, met tussenpozen van twee uur. Als hij pas laat in slaap valt (bijvoorbeeld na 18 minuten), kan de sessie met 15 minuten worden verlengd. Het doel van het onderzoek naar mogelijke narcolepsie is om na te gaan of er tijdens de dutjes overdag eventueel REM-slaapepisodes optreden, aangezien de REM-slaap normaal gesproken pas in de laatste fase van een slaapcyclus voorkomt.
De diagnostische criteria voor narcolepsie zijn het optreden van twee REM-episodes (SOREMP of Sleep onset REM period) tijdens de vijf dutjes, binnen 15 minuten na het in slaap vallen, of van één enkele en een andere, vroege REM-episode (eveneens binnen 15 minuten), geregistreerd tijdens de eerder voorgeschreven polysomnografie.
Auto-immuunaandoening
Hoewel de oorzaak van narcolepsie type 2 nog grotendeels onbekend is, begint men steeds meer inzicht te krijgen in de oorzaak van narcolepsie type 1. Tegenwoordig kan men ervan uitgaan dat het hoogstwaarschijnlijk gaat om een auto-immuunziekte met zowel genetische als omgevingsfactoren. Meer dan 95% van de NT1-patiënten bezit het HLA-DQB1*06:02-allel binnen het histocompatibiliteitscomplex van klasse 2. In de algemene bevolking is 20 tot 25 % van de mensen hier drager van. Er worden ook andere, minder vaak voorkomende genetische afwijkingen waargenomen.
Dit wijst op een sterke genetische aanleg die, in combinatie met bepaalde omgevingsfactoren die als trigger fungeren, een auto-immuunmechanisme in gang zou zetten dat leidt tot de vernietiging of inactivering van de orexineproducerende neuronen in de hypothalamus. Tot de omgevingsfactoren waarvan wordt vermoed dat ze een rol spelen bij NT1 behoren griep (influenzavirus) en streptokokkeninfecties.
Narcolepsie heeft een negatieve invloed op het sociale, professionele en schoolleven; het verhoogt het risico op ongevallen thuis, in het verkeer of op het werk, tenzij autorijden of andere risicovolle activiteiten worden verboden. Dit leidt soms tot stigmatisering wanneer bijvoorbeeld een leerling met narcolepsie door klasgenoten of een leraar als luiaard wordt bestempeld. Momenteel wordt narcolepsie voornamelijk behandeld met een combinatie van gedragstherapeutische en ook farmacologische benaderingen.
Daarnaast kan eveneens psychologische begeleiding nodig zijn vanwege eventuele bijbehorende depressieve symptomen. Wat het gedrag betreft, is een strikte levensstijl de hoeksteen. “Het is veeleisend, maar deze inspanning leidt tot een betere beheersing van de ziekte”, zegt Julien Fanielle. In dit kader stelt het houden van dutjes van ongeveer twintig minuten overdag de patiënt in staat om nieuwe energie op te doen en zo slaperigheid te voorkomen, die helaas, zonder verdere maatregelen, een uur of twee later met volle kracht terugkomt.
Er bestaat tot op heden geen etiologische behandeling om het proces van aantasting van de orexineneuronen tegen te gaan. Er zijn daarentegen wel verschillende symptomatische behandelingen beschikbaar
Er bestaat tot op heden geen etiologische behandeling om het proces van aantasting van de orexineneuronen tegen te gaan. Er zijn daarentegen wel verschillende symptomatische behandelingen beschikbaar (modafinil, methylfenidaat, pitolisant, dextroamfetamine, natriumoxybaat, venlafaxine en andere antidepressiva). Deze middelen werken soms tegen slaperigheid, soms tegen kataplexie, en soms tegen beide. Maar de bijwerkingen zijn niet te verwaarlozen – afhankelijk van het middel kunnen dit hoofdpijn, verhoogde bloeddruk, tachycardie, prikkelbaarheid, misselijkheid, slapeloosheid, duizeligheid en parasomnieën zoals slaapwandelen en verward ontwaken zijn.
Een therapeutische wending
Toch is er een revolutie gaande. In een artikel dat in 2023 in The New England Journal of Medicine (1) verscheen, rapporteerde een team van onderzoekers van de Universiteit van Montpellier, onder leiding van prof. Yves Dauvilliers, de resultaten van een klinische fase 2-studie over de orale toediening, aan 73 patiënten met narcolepsie type 1, van een orexinereceptor-2-agonist die is ontwikkeld door het Japanse farmaceutische bedrijf Takeda en firazorexton (molecule TAK-994) wordt genoemd.
De resultaten waren spectaculair. "De patiënten voelden zich simpelweg genezen”, meldde Yves Dauvilliers, hoewel deze behandeling niet genezend is. De klinische proeven moesten echter in 2021 worden stopgezet vanwege ernstige leverproblemen bij sommige patiënten.
Een molecule heeft van de FDA een versnelde beoordeling gekregen en zal naar verwachting vrij snel op de Amerikaanse markt komen
Daarna heeft het bedrijf Takeda zich opnieuw op dit gebied gestort. Zo werd de stof TAK-861, ofwel oveporexton, ontwikkeld, die centraal stond in een programma met twee klinische fase 3-studies waaraan 273 patiënten uit 19 landen deelnamen. De resultaten zijn overtuigend: oveporexton bleek nog effectiever te zijn dan firazorexton, zonder de bijwerkingen op de lever. De onderzoekers constateerden bij de meeste proefpersonen een herstel van de waakzaamheid met normale waakzaamheidsniveaus, evenals een drastische vermindering van de aanvallen van kataplexie. De bijwerkingen van de behandeling worden als licht tot matig beschouwd.
"Het gaat voornamelijk om pollakisurie en aandrangsincontinentie, evenals slapeloosheid ’s nachts. Ook hoofdpijn komt voor”, aldus dr. Fanielle. In de Verenigde Staten heeft de FDA het middel een prioritaire beoordeling toegekend. "Het zal naar verwachting vrij snel op de Amerikaanse markt komen”, voegt onze gesprekspartner toe. Na een weinig overtuigende klinische fase 2b-studie heeft Takeda daarentegen de ontwikkeling van het middel TAK-861 voor type 2-narcolepsie stopgezet.
Hoewel het Japanse bedrijf een voorsprong heeft, staat het er niet meer alleen voor. Elders worden momenteel verschillende orexinereceptor-2-agonisten ontwikkeld, die zelfs al in fase 2- of fase 3-onderzoeken worden getest. Denk bijvoorbeeld aan alixorexton van het biofarmaceutische bedrijf Alkermes, een molecule waaraan de FDA in mei 2026 de status van ‘revolutionaire therapie’ heeft toegekend, of cleminorexton van Contessa Pharmaceuticals. Het lijdt geen twijfel dat de behandeling van narcolepsie op het punt staat ingrijpend te veranderen.
Referentie:
1. Yves Dauvilliers, M.D., Emmanuel Mignot, M.D., Rafael del Río Villegas, M.D., Yeting Du, Ph.D., Elizabeth Hanson, M.S.,Yuichi Inoue, M.D., Harisha Kadali, M.P.H., and Christian von Hehn, M.D., Ph.D,N Engl J Med 2023;389:309-321, DOI:10.1056/NEJMoa2301940