Een paradigmaverschuiving om obesitas en diabetes tegelijkertijd te behandelen

De verbanden tussen type 2 diabetes en obesitas zijn welbekend. Tot nu toe was de medische houding - met uitzondering van elementair voedingsadvies - min of meer reactief wanneer men geconfronteerd werd met een T2DM-patiënt met overgewicht. Het zou ongetwijfeld moeilijk zijn om het veel beter te doen, gezien de beperkte middelen die beschikbaar zijn om een significante en blijvende gewichtsvermindering te bereiken. Maar het paradigma zou moeten veranderen, volgens endocrinoloog Andreea Ciudin (Barcelona), die tijdens een van de eerste sessies van het congres verklaarde dat we nu goede redenen hebben om proactief te worden [1].

16 september 2025

Volgens de endocrinoloog staat er veel op het spel: als het aantal mensen dat lijdt aan T2D of obesitas in 2022 geschat wordt op 878 miljoen wereldwijd, dan zou dit in 2030 moeten zijn gestegen tot bijna twee miljard. En we moeten in gedachten houden dat het niet alleen een kwestie is van een 'simpele' slechte levensstijl, maar een multifactorieel geheel, inclusief epigenetische factoren. En we moeten erkennen dat obesitas (nog) niet universeel erkend wordt als een chronische en progressieve ziekte die medisch ingrijpen vereist. "Onze kennis van de pathofysiologie van diabetes en obesitas is de afgelopen jaren aanzienlijk gegroeid," benadrukt Andreea Ciudin, "en er ontstaan nieuwe therapeutische mogelijkheden om deze twee aandoeningen, die niet echt het gevolg zijn van de slechte wil van patiënten, proactief te behandelen." Met andere woorden, fatalisme, therapeutische inertie (en stigmatisering?) hebben geen plaats in 2024.

'Onze kennis van de pathofysiologie van diabetes en obesitas is de afgelopen jaren aanzienlijk gegroeid'

- Andreea Ciudin

GIP in het middelpunt van de belangstelling

Voor Timo Müller, die aan het hoofd staat van het Diabetes and Obesity Institute in München, kan disfunctie van de adipocyten worden beschouwd als de belangrijkste oorzaak van obesitas en T2D, en als zodanig worden aangepakt. Adipocyten kunnen tot een bepaald punt worden geladen met lipiden. Boven dat punt geven ze lipiden af die in verschillende weefsels terechtkomen, plaatselijke ontstekingen veroorzaken, cytokinen afgeven en vervolgens leiden tot insulineresistentie en disfunctie van de alvleeskliercellen.

GLP-1 en GIP zijn incretines die een rol spelen bij de energiebalans via hun werking op het CZS. Preklinische studies hebben aangetoond dat GIP-receptoren zich in het eetlustcentrum bevinden. Activering van deze receptoren gaat gepaard met een vermindering van de calorie-inname. Daarnaast, en in tegenstelling tot GLP-1, bevinden GIP-receptoren zich ook in het vetweefsel. Afhankelijk van de insulinespiegel kunnen deze receptoren vetophoping bevorderen of, omgekeerd, lipolyse.

In het geval van insulineresistentie (en naar analogie van wat wordt waargenomen wanneer de insulinespiegel laag is bij een niet-diabetisch persoon), bevordert GIP de lipolyse en verhoogt het de oxidatie van vetzuren. GIP-receptoren komen ook in hoge mate tot expressie in de eilandjes van Langerhans, waar ze de secretie van glucagon stimuleren wanneer de bloedglucosespiegel laag is.

'Voor Timo Müller kan disfunctie van de adipocyten worden beschouwd als de belangrijkste oorzaak van obesitas en T2D, en als zodanig worden aangepakt'

Een agonist voor beide receptoren

Dit is de pathofysiologische context voor de werking van tirzepatide, het eerste geneesmiddel dat is goedgekeurd als selectieve agonist van zowel de humane GLP-1- als GIP-receptoren. Het vermindert de eetlust en dus de voedselinname, terwijl het de lipolyse en de insulinegevoeligheid verhoogt. Over dit product is onlangs een artikel verschenen in de Revue médicale de Liège [2].

Het SURPASS fase 3 studieprogramma onderzocht verschillende therapeutische scenario's bij T2DM. Het omvatte zes studies met een follow-up van 40 tot 52 weken, waarvan de eerste vier tirzepatide 5, 10 en 15 mg vergeleken met placebo, semaglutide, insuline degludec en insuline glargine, en de andere twee de combinatie van tirzepatide en basale insuline vergeleken met placebo en met insuline lispro.

De verschillende dosisafhankelijke resultaten van SURPASS zijn te talrijk om hier op te sommen, maar de algemene superioriteit van tirzepatide kan worden opgemerkt, met in het bijzonder een significante verlaging van de HbA1c-niveaus, variërend van 1,8% tot 2,6% in totaal, afhankelijk van de arm van de studie. Hetzelfde gold voor het lichaamsgewicht, met een afname tussen 7 en 13 kg, of ongeveer 9 tot 10% van het uitgangsgewicht. Studie 2 (SURPASS-2) liet ook een significante afname zien van cardiovasculaire risicomarkers, waaronder de systolische bloeddruk.

Bovendien toonde SURPASS-6 aan dat na 52 weken de toevoeging van tirzepatide aan basale insulinetherapie een kwart van de deelnemers in staat stelde om hun insulinetherapie aanzienlijk te verminderen of zelfs stop te zetten, terwijl ze (bijna) normoglykemie bereikten zonder risico op ernstige hypoglykemie, maar met aanzienlijk gewichtsverlies [3].

Wat betreft de veiligheid, volgens de resultaten van SURPASS-3 en 4, verhoogde tirzepatide het percentage insulinebehandelde patiënten dat in staat was de gewenste bloedsuikerspiegel te bereiken na 52 weken, zonder substantieel verschil in termen van bijwerkingen [4].

Ook interessant voor niet-diabetische patiënten

Luc Van Gaal (UZ Antwerpen) noemde het SURMOUNT programma, ook in zes delen, dat zich richt op tirzepatide bij patiënten met obesitas of overgewicht met comorbiditeiten maar zonder T2DM [1]. SURMOUNT-1 vergeleek tirzepatide in alle drie doses met placebo in een populatie van meer dan 2500 volwassenen. Na 72 weken was de gemiddelde afname van het lichaamsgewicht (bij baseline: gemiddeld 104,8 kg) 16% bij de dosis van 5 mg/d en 22,5% bij de dosis van 15 mg/d, vergeleken met 2,4% bij placebo. Gewichtsverlies begon na ongeveer vier weken behandeling.