Hormonale therapie

"Anno 2023 horen vrouwen met borstkanker een behandeling op maat te krijgen", zegt prof. Wiebren Tjalma (medisch coördinator borstkliniek, UZA). "Terwijl 20% van de patiënten onderbehandeld blijft, bestaat er ook een fractie van 50% die overbehandeld wordt."

6 september 2023

Verfijning is mogelijk sinds men een indeling maakt in hormoongevoelige tumoren (gevoelig voor oestrogenen en progestagenen, aangeduid als ER+ en/of PR+), HER2-gevoelige tumoren (ER-/PR-, HER2+) en triple-negatieve tumoren (ER-/PR-, HER2-). Hormoongevoelige tumoren worden verder onderverdeeld in luminal A en luminal B.

Hormoongevoelige tumoren zijn het gemakkelijkst te behandelen en hebben een goede prognose. Luminal A-tumoren groeien trager en zijn minder agressief (minder klieraantasting) dan luminal B-tumoren. HER2-gevoelige tumoren groeien snel, omdat HER2 een groeihormoon is, maar sinds het beschikbaar komen van anti-HER-2-behandelingen kunnen deze tumoren veel beter behandeld worden. Triple-negatieve tumoren zijn het moeilijkst te behandelen. Dat staat tegenover dat bij een primair succesvol behandelde triple- negatieve tumor die zo'n drie jaar wegblijft, de kans op recidief miniem is; terwijl bij een primair succesvol behandelde hormoongevoelige tumor de kans op een nieuwe episode na 10 tot 15 jaar rond de 20% schommelt. "Die tweede episode is volgens mij een nieuwe tumor, veeleer dan een herval", aldus prof. Tjalma.

Het Predict-model geeft aan hoe groot het overlevingsvoordeel verbonden aan hormoontherapie (en een reeks andere therapeutische opties) is

In overleg

Na heelkundige resectie kunnen hormoongevoelige tumoren worden behandeld met hormoontherapie. Omdat deze therapie nadelen heeft (verplichting van een dagelijkse inname, bijwerkingen, ...), moet de wenselijkheid om ze toe te dienen met de patiënte worden besproken. Een hulpmiddel daarbij is het Predict-model, een geïnformatiseerd instrument waarin men een hele reeks gegevens over de patiënte en de tumor kan aanbrengen: de leeftijd, de menopauzale status, de moleculaire kenmerken van de tumor, de differentiatiegraad, de grootte, het al dan niet aanwezig zijn van positieve lymfeklieren, enzovoort. Het model geeft dan aan hoe groot het overlevingsvoordeel verbonden aan hormoontherapie (en een reeks andere therapeutische opties) is.

Voorts moeten de patiënte en haar partner of vertrouwenspersoon mee betrokken worden bij het bepalen van de precieze behandelingsmodaliteiten, waarbij voor- en nadelen van de verschillende opties aan bod komen. Door deze 'shared decision making' is men zich bewuster van de behandelingskeuze, wat zich vertaalt in een hogere therapietrouw. Daarnaast verhoogt het de patiënttevredenheid. Medicatie bij hormoontherapie omvat tamoxifen en aromataseremmers. De keuze tussen beide wordt gemaakt op basis van de menopauzale status. Vrouwen na de menopauze produceren progesteron en androgenen in de bijnier - die laatste worden in het perifere vetweefsel gearomatiseerd tot oestrogenen, door het enzym aromatase. Dit mechanisme bestaat ook bij premenopauzale vrouwen, maar zij produceren bovendien geslachtshormonen vanuit de eierstokken.

Tamoxifen blokkeert de oestrogeenreceptoren en remt de expressie van progesteronreceptoren. Daarom kan dit middel bij vrouwen zowel vóór als na de menopauze worden gebruikt als hormonale therapie bij hormoongevoelige borstkanker. Aromataseremmers op zich hebben alleen zin bij vrouwen na de menopauze, aangezien ze weliswaar de aromatisering van androgenen in het vetweefsel remmen, maar geen effect hebben op de productie van geslachtshormonen vanuit de eierstokken. Als men een aromataseremmer wil geven aan een vrouw voor de menopauze, moet men de eierstokfunctie uitschakelen door ablatie of bestraling, met dien verstande dat beide interventies onomkeerbaar zijn. Men kan de eierstokken ook tijdelijk uitschakelen door toediening van een LHRH-analoog. Op die manier kan men kijken hoe goed de patiënte de symptomen verbonden aan het uitschakelen verdraagt.

In een studie met een follow-up van 20 jaar deed tamoxifen na chirurgie voor borstkanker de mortaliteit met 9% dalen, terwijl de kans op recidief met 13% afnam (Tjalma, Post San Antonio Breast Meeting, 2018). Wat de duur van de behandeling betreft, wijst onderzoek uit dat een behandelingsduur van 10 jaar versus 5 jaar de mortaliteit met 3% doet dalen, en het recidiefrisico met 4%. "Dat is geen groot verschil", zegt Wiebren Tjalma. "Je kan de behandelingsduur tot 10 jaar doortrekken, maar je moet het voordeel inzake mortaliteit en recidief goed afwegen tegen de bijwerkingen."

Om de effecten van oestrogenen en progestagenen nog sterker af te remmen, kan men overwegen tamoxifen te combineren met ovariële suppressie, die tot stand wordt gebracht door heelkunde, bestraling of toediening van een LHRH-analoog. Als men de eierstokken onderdrukt onder behandeling met tamoxifen, verkrijgt men 4% meer ziektevrije overleving dan met tamoxifen alleen. De combinatie van een aromataseremmer en ovariële suppressie doet de ziektevrije overleving met 7% stijgen ten opzichte van tamoxifen alleen. De algemene overleving is echter niet verschillend tussen de drie formules. Tegelijk is het duidelijk dat de combinatie van tamoxifen of een aromataseremmer met ovariële suppressie meer bijwerkingen veroorzaakt (respectievelijk bij 31 en 32% van de patiënten) dan tamoxifen alleen (25%).

Timing en anticonceptie

De hormonale therapie wordt opgestart vier tot zes weken na de heelkunde. Dat is zeker belangrijk voor tamoxifen. Wegens het verhoogde tromboserisico dat aan deze behandeling verbonden is (zie verder), kan men ze beter niet opstarten als de patiënte in de nasleep van de heelkunde nog wat vermoeid is en daarom veel stilzit. De hormonale therapie wordt opgestart na de chemotherapie, zodat de patiënte niet met de bijwerkingen van beide behandelingen tegelijk te maken krijgt. Ze mag van start gaan vóór, tijdens of na de radiotherapie.

En wat met anticonceptie? De vrouw kan een koperspiraal, een condoom of een pessarium gebruiken. Het voorschrijven van een hormoonspiraal bij vrouwen met borstkanker wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie ontraden, ook al is de tumor niet hormoongevoelig. Merk op dat vrouwen vruchtbaar kunnen zijn onder tamoxifen, zeker in het begin van de behandeling. Een andere mogelijke optie is het verwijderen van de eileiders. Onderzoek heeft uitgewezen dat deze ingreep de kans op eierstokkanker met 50% doet afnemen. Zodoende kan men in één beweging voor anticonceptie zorgen, en een extra risico op kanker doen afnemen.

Bijwerkingen

Bijwerkingen van tamoxifen zijn:

- Menopauzale symptomen

- Depressie

- Trombose

Verhoogd risico van endometriumkanker (met echter een minieme mortaliteit als gevolg). Symptomen zijn onregelmatig bloedverlies - bij de premenopauzale vrouw - of postmenopauzaal bloedverlies. Echografische screening naar deze tumor heeft geen enkel effect op de ziektevrije of totale overleving, terwijl er wél een aantal belastende ingrepen uit voortvloeien, zoals hysteroscopie, curettage en zelfs hysterectomie.

Voorts veroorzaakt tamoxifen interactie met andere geneesmiddelen, zoals vitamine K-antagonisten, CYP2D6-inhibitoren (Prozac®, Seroxat®, Serlain®, Cipramil®). "Geef bij depressie een ander middel, zoals Efexor®", beveelt prof. Tjalma aan. Er is ook interactie met de CYP450 iso-enzymen, wat andermaal betekent dat men een reeks geneesmiddelen/substanties moet vermijden (clarithromycine, cambamazepine, fenytoïne, valproaat, fluconazol, dexamethason, sint-janskruid, pompelmoessap). Kurkuma belemmert fors de werking van tamoxifen. Kurkuma kan wel worden gecombineerd met een aromataseremmer.

Veel voorkomende bijwerkingen van aromataseremmers zijn opvliegers, spier- en gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid, vaginale droogheid en seksuele disfunctie. Gewrichtsstijfheid kan zich uiten in moeilijkheden om 's morgens uit bed te komen of om een voorwerp te grijpen.

Minder frequente, maar toch relevante bijwerkingen omvatten gewichtstoename, stemmingswisselingen, osteoporose, breuken, verhoogde cholesterol, verhoging van het cardiovasculaire risico. Voor bescherming tegen osteoporose beveelt men leefstijlmaatregelen aan met voldoende inname van calcium en vitamine D in de voeding, of anders calcium- en vitamine D-supplementen. Bij een verhoogd risico kan een botdensitometrie worden uitgevoerd bij de start van de behandeling of na drie tot vijf jaar.

Follow-up

Een groot probleem bij hormonale therapie is de therapietrouw. Na 1 jaar neemt nog 90% van de patiënten de therapie, na 3 jaar is dat 77% en na 5 jaar nog 51%. Dat houdt verband met de bijwerkingen. Vandaar dat men als arts moet benadrukken dat het onregelmatig of niet innemen van de behandeling het risico van recidief verhoogt. "Bovendien is het belangrijk tijdens de follow-up systematisch de bijwerkingen te overlopen en bij naam te noemen: hebt u daarvan of daarvan last? Kunt u (in geval van aromataseremmers) fijne bewegingen maken op het werk, in huis en bij hobby's?", benadrukt prof. Tjalma. "Bespreek zeker ook de seksualiteit, in plaats van ervan uit te gaan dat de patiënte maar met de ongemakken moet leren leven. Bied oplossingen aan om de kwaliteit van het seksuele leven te verbeteren."

Bij patiënten onder hormonale behandeling wordt een regelmatige follow-up aanbevolen: om de 3-4 maanden de eerste twee jaar (om de 6 maanden bij patiënten met een laag risico en ductaal carcinoma in situ), om de 6-8 maanden van jaar 3 tot 5, jaarlijks van jaar 6 tot 10, en vanaf dan tweejaarlijks.

Een mammografie en echografie worden jaarlijks uitgevoerd vanaf jaar 1 tot 5, om een mogelijk recidief op te sporen. Het is belangrijk mee te geven dat de kans op herval gering is, zeker bij luminal A-tumoren. Samen met de beeldvorming voert men een bloedanalyse uit om parameters zoals de cholesterol, de leverfunctie en de schildklierfunctie te evalueren. Het doseren van biologische merkers is niet zinvol.