FORMULA-509-studie: negatieve uitkomsten die tot nadenken stemmen

DeFORMULA-509-studie (1) is uitgevoerd bij 345 patiënten (mediane leeftijd 64,7 jaar) met een PSA-gehalte > 0,1 ng/ml (mediaan 0,3 ng/ml) na een radicale prostatectomie, die minstens 1 risicofactor vertoonden. Alle patiënten hebben een salvage-radio-hormoontherapie gekregen en daarna naargelang van de randomisatie zes maanden bicalutamide (n = 172) of een combinatie van abirateronacetaat + prednison (AAP) + apalutamide (n = 173).

Jean-Claude Lemaire - 16 maart 2023

Na een mediane follow-up van 34 maanden waren de progressievrije overleving en de overleving zonder metastasen in de totale patiëntengroep niet significant beter met AAP + apalutamide dan met biclutamide:

• PFS na 3 jaar 74,9% vs. 68,5% (HR 0,71; p = 0,06)

• overleving zonder metastasen na 3 jaar 90,6% vs. 87,2% (HR, 0,57; p = 0,05)

Dat was echter wel zo in de subgroep van 100 patiënten met een initieel PSA-gehalte > 0,5 ng/ml:

• PFS na 3 jaar 67,2% vs. 46,8% (HR, 0,50; p = 0,03)

• overleving zonder metastasen na 3 jaar 84,3% vs. 66,1% (HR, 0,32; p = 0,02).

Bij de primaire analyse was het verschil dus niet statistisch significant, maar een behandeling met APP + apalutamide gedurende 6 maanden na een salvage-radio-hormoontherapie verbeterde echter wel de progressievrije overleving en de overleving zonder metastasen bij de patiënten met een residueel PSA-gehalte > 0,5 ng/ml.

In de fase 3-studie PROPEL (2) was de overleving zonder radiografische progressie (rPFS) beter met een combinatie van olaparib, een PARP-remmer, abirateronacetaat + prednison (AAP) dan met AAP + placebo als eerstelijnstherapie bij een castratieresistente prostaatkanker: mediane rPFS 24,8 maanden vs. 16,6 maanden (HR 0,66; p < 0,0001) ongeacht of er al dan niet afwijkingen waren van de genen die zorgen voor herstel van DNA-schade door homologe recombinatie (HRR): HR 0,50 in geval van afwijkingen van die genen en HR 0,76 indien geen HRR-afwijkingen. De vraag rijst dan ook of het zin heeft afwijkingen van die genen op te sporen voor wordt beslist een PARP-remmer voor te schrijven.

Scheppen de gegevens van de eindanalyse van de totale overleving na een mediane follow-up van meer dan 36 maanden meer klaarheid?

In de totale patiëntenpopulatie was de mediane totale overleving meer dan 7 maanden langer met de combinatie olaparib + AAP (42,1 vs. 34,7 maanden; HR 0,81), maar het verschil was niet significant: de p-waarde bedroeg 0,0544, dus hoger dan vereiste afbreekwaarde van 0,0377.

In alle onderzochte subgroepen waren de resultaten beter met de combinatietherapie en de verschillen waren zelfs significant bij de patiënten met afwijkingen van de HHR-genen (HR 0,66) en patiënten met een BRCA-mutatie (HR 0,29).

Samengevat

Twee studies, waarvan de verschillen bij de primaire analyses niet significant waren, maar waarin toch positieve resultaten werden waargenomen bij secundaire analyses. Wat gaan we met die gegevens doen? Wijselijk wachten op andere gegevens of een gokje wagen? Geneeskunde blijft een vaak complexe kunst.

Naar de presentatie van (1) Paul L Nguyen Abstract 303 en (2) Noel W. Clarke, LBA16 ASCO GU 16-18 februari 2023.