Immunotherapie geneest een op vier met gemetastaseerd melanoom
Het gemetastaseerd melanoom had vroeger een slechte prognose. Voor de introductie van immunotherapie bedroeg de vijfjaarsoverleving van patiënten met een stadium IV-melanoom minder dan 10% (1).
De ziekte, zeker bij jongere patiënten, metastaseerde snel met klinische achteruitgang tot gevolg. Immunotherapie heeft de overleving en levenskwaliteit van patiënten met een gemetastaseerd melanoom verbeterd.
Resultaten van een onderzoek van het team van Bart Neyns voorgesteld op ESMO in Parijs in september 2022 konden aantonen dat in een niet-geselecteerde groep van patiënten, een op de vier van de behandelde patiënten een duurzame ziektecontrole bereikte. Dit sluit aan bij de langetermijnresultaten van de twee cruciale fase III-studies, KEYNOTE-006 en CheckMate-067, die tot de goedkeuring van pembrolizumab en nivolumab leidden.
Melanoom stadium IV: de kans op progressie is klein vijf jaar na immunotherapie
De retrospectieve single-center studie (2) van het team van Bart Neyns (UZ Brussel), voorgesteld door François Verschaeve op ESMO 2022, onderzocht de overleving en het risico op secundaire tumoren bij patiënten met een chirurgisch niet te verwijderen stadium III/IV-melanoom. De onderzoekers analyseerden het medische dossier van prospectief geïdentificeerde patiënten die tussen mei 2010 en maart 2022 een behandeling met immunotherapie startten in het Universitair Ziekenhuis Brussel.
Ze identificeerden 292 patiënten waarvan 82,1% met huidmelanoom. Andere lokalisaties waren mucosaal (2,7%), onbekend (9,9%), acraal (2,0%) en uveaal (3,1%). Het grootste aantal patiënten kreeg een monotherapie, maar 3,6% ontving de combinatie ipilimumab + nivolumab. De kans op ziekteprogressie was het grootst gedurende het eerste jaar en verminderde dan geleidelijk. De progressievrije overleving bedroeg 25% na vijf jaar, waarna de Kaplan-Meier-overlevingscurve afvlakte. De kans op ziekterecidief of -progressie (event) was daarna klein met een relatief risico op ziekteprogressie van 1,6% per jaar, kleiner dan het risico om een metachroon carcinoom te ontwikkelen dat 4,9% bedroeg (tabel 1).
| Tabel 1: Relatief Risico Ziekteprogressie (PD) en Metachrone Maligniteit (MM). (2)Verschaeve, F; Neyns, B; Annals of Oncology (2022) | ||||||
| Jaar na start therapie | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | >6 |
| Aantal patiënten | 292 | 178 | 128 | 103 | 85 | 60 |
| Relatief risico PD (%) | 69,2 | 15,1 | 8,6 | 7,5 | 9,7 | 1,6 |
| Relatief risico MM (%) | 0,9 | 0 | 1,7 | 3,2 | 12,5 | 4,9 |
De cruciale fase 3-studies KEYNOTE-006 en CheckMate-067 tonen overeenkomstige langetermijnresultaten.
De recent voorgestelde langetermijnresultaten van de fase 3-studies KEYNOTE-006, voorgesteld op SMR 2021 en CheckMate 067-studie, voorgesteld op ASCO 2022, wezen in dezelfde richting.
KEYNOTE-006 (3) was een gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie die bij patiënten met gevorderd, niet-chirurgisch te verwijderen stadium III- of IV-melanoom, pembrolizumab vergeleek met ipilimumab. C. Roberts presenteerde vorig jaar de 7-jaars follow-up van deze studie inbegrepen de patiënten die bij het beëindigen van KEYNOTE-006 overgingen van deze studie naar de KEYNOTE-587-uitbreidingsstudie (5).
| Tabel 2. Overleving Keynote-006 (5) en CheckMate-067 (6). | |||||
| Keynote-006 7-jaarsoverleving | CheckMate-067 7,5-jaarsoverleving | ||||
| Behandeling | ipi | pembro | nivo + ipi | nivo | ipi |
| OS | 25,3% | 37,8% | 48% | 42% | 22% |
| PFS | 13,3% | 23,8% | 33% | 27% | 7% |
| Behandeling gestopt | 77% | 70% | 45% |
De resultaten bevestigden dat pembrolizumab de progressievrije en globale overleving significant verbeterde in vergelijking met ipilimumab. De 7-jaars progressievrije overleving en globale overleving waren resp. 23,8% en 37,8% voor pembrolizumab, 13,3% en 25,3% voor ipilimumab (tabel 2). Te noteren dat de overlevingscurves na vijf jaar afvlakten met een geringe daling in progressievrije en globale overleving.
Checkmate-067 (4) randomiseerde patiënten met onbehandeld, niet chirurgisch te verwijderen stadium III/IV-melanoom voor behandeling met nivolumab + ipilimumab, gevolgd door nivolumab (n = 314), nivolumab + placebo (n = 316), of ipilimumab + placebo (n = 315) tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit. De studie toonde een significante verbetering in objectieve respons, progressievrije overleving en totale overleving met nivolumab plus ipilimumab of nivolumab alleen in vergelijking met ipilimumab alleen. De 7,5-jaars overleving was in de groep met nivo + ipi, nivo- en ipi-arm resp. 48%, 42% en 22%. De overleving zonder ziekteprogressie was resp. 33%, 27% en 7%. Na 7,5 jaar waren 77% (nivo + ipi), 70% (nivo) en 45% (ipi) van de overlevenden zonder therapie en hadden na de eerste behandeling geen systemische therapie gekregen (tabel 2). Het aantal overlijdens is ook in deze studie tijdens de laatste follow-up jaren klein en de helft ervan was te wijten aan andere oorzaken, niet geassocieerd met het melanoom. De melanoomspecifieke overleving is, in vergelijking met follow-up na vijf jaar, maar met 1%/jaar gedaald (6).
De resultaten van deze studie onderschrijven het langetermijnvoordeel van een behandeling met immunotherapie voor gemetastaseerd melanoom, niet alleen in klinische studies, maar ook bij niet-geselecteerde patiënten.
Referenties:
1. Rogiers, A. et al. J. Oncol. 2019, 5269062 (2019).
2. Verschaeve, F. et al. 839P Ann. Oncol. 33, S933 (2022).
3. Robert, C. et al. N. Engl. J. Med. 372, 2521-2532 (2015).
4. Larkin, J. et al. N. Engl. J. Med. 373, 23-34 (2015).
5. Roberts, C et al . Abstracts. Pigment Cell Melanoma Res. 35, 97-184 (2022).
6. Hodi, F. S. et al. J. Clin. Oncol. 40, 9522 (2022).