'Hoe immuuntherapie het leven van patiënten met kanker heeft veranderd'

Tien jaar geleden kreeg ipilimumab goedkeuring voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom. Dit was een goede reden voor Bristol-Meyers Squibb (BMS) om op 15 maart een informatieve vergadering te organiseren over de rol van immunotherapie in de behandeling van gemetastaseerd melanoom.

29 mei 2022

General manager BMS, Sally Ann McNab, introduceerde prof. dr. Bart Neyns (UZ Brussel) en dr. Paul Lacante (medical director BMS).

Het gemetastaseerd melanoom had vroeger een slechte prognose, zei prof. Neyns. Voor de introductie van de immunotherapie hadden patiënten met een stadium IV-melanoom een 1-jaarsoverleving (OS) van minder dan 50% en een 5-jaarsoverleving (OS) van minder dan 10% (1). De ziekte, vaak bij jongere patiënten, metastaseerde snel met klinische achteruitgang tot gevolg. Immunotherapie heeft de overleving en levenskwaliteit van patiënten met een gemetastaseerd melanoom verbeterd. Getuigenissen van patiënten illustreerden deze omwenteling.

Immuunsysteem

Het immuunsysteem is een ingewikkeld netwerk, legde prof. Neyns uit. De immuunrespons bestaat uit twee hoofdonderdelen: de aangeboren immuunrespons, die onmiddellijke en brede bescherming biedt tegen pathogenen, en de adaptieve immuunrespons, die zich langzamer ontwikkelt maar een langer durende en gespecialiseerde bescherming biedt. Contact met lichaamsvreemde eiwitten induceert een aspecifieke inflammatoire reactie, maar activeert ook de adaptieve immuunrespons. Dendritische cellen en macrofagen vormen een belangrijke schakel tussen de aangeboren en adaptieve immuunrespons. Na fagocytose, presenteren deze cellen de neoantigenen op hun oppervlak samen met de eiwitten van het histocompatibiliteitscomplex (MHC). Interactie van T-cellen met antigeen-presenterende cellen (APC) leidt tot activatie van de adaptieve immuunrespons. De adaptieve immuunrespons is specifieker, krachtiger en langdurend. De immunologische reactie regelt zichzelf door immuuncontrolepunten die de activering van immuuncellen afdempen. Het cytotoxisch T-lymfocytgeassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) koppelt zich aan B7, en het geprogrammeerd celdood eiwit-1 (PD-1) aan PDL-1 (ligand) op de APC. In de ideale situatie zou het immuunsysteem alle tumoren als lichaamsvreemd herkennen en zo tumorcellen vernietigen. Maar de tumor kan de T-celvernietiging ontwijken door een opwaartse regulatie van de immuuncontrolepunten (figuur 1).

Immunotherapie

Immunotherapie probeert de tegen de kanker gerichte immuunreactie te moduleren. Prof. Neyns vermeldde hier het onderzoek naar inductie van een tumorspecifieke immuunrespons door dendritische celvaccinatie.

Dendritische cellen, die ex vivo geladen zijn met tumorantigeen (MAGE-3. A1 eiwit) kunnen na toediening aan patiënten T-cellen activeren (2).

De ontdekkingen van de immuuncontrolepunten en de blokkade ervan waren een belangrijke evolutie in de immuno-oncologie. Allison (CTLA-4) en Honjo (anti-PD-1) ontvingen hiervoor in 2018 de Nobelprijs voor medische fysiologie. De afsluiting van de immuuncontrolepunten door antilichamen verhindert dat de tumorcel de immuuncontrole ontwijkt.

Ipilimumab

Ipilimumab (ipi) is een CTLA-4-antilichaam. Prof. Neyns werkte mee aan de fase 2-studie, gepubliceerd in 2010, die ipilimumab testte (3). Deze bevestigde de werkzaamheid van ipilimumab bij voorbehandelde patiënten met gevorderd melanoom. Deze behandeling leidde bij een beperkt aantal patiënten tot een duurzaam antwoord en zelfs genezing. In hetzelfde jaar toonde een fase 3-studie aan dat ipilimumab bij patiënten met al behandeld gemetastaseerd melanoom de OS verbeterde. Het effect was bescheiden met overleving na twee jaar van 23,5% in de groep met ipilimumab (4).

Nivolumab en pembrolizumab

De ontwikkeling van de PD-1-antilichamen was een verdere belangrijke stap. Nivolumab (nivo), de combinatie ipi + nivo (5) en pembrolizumab (6) waren in fase 3-studies superieur aan ipi en dit betekende de doorbraak voor immunotherapie bij gemetastaseerd melanoom. Vijfjaarsoverleving bedroeg voor nivo 44% en voor de combi ipi + nivo 52%.

De therapie heeft ook nevenwerkingen, maar de levenskwaliteit gerelateerd aan de gezondheid blijft bewaard. Patiënten die lang overleven met gemetastaseerd melanoom hebben wel risico op emotionele problemen en neurocognitieve stoornissen (1).

Toekomst

Dr. Lacante benadrukte de snelle evolutie. Immunotherapie is ook een standaard bij de adjuvante behandeling van melanoom, en in neoadjuvante toediening loopt het onderzoek. Het indicatiegebied breidt zich snel uit naar andere tumoren.

Primaire en secundaire resistentie blijft een uitdaging voor de toekomst, noteerde dr. Lacante. BMS, als pionier in de immunotherapie, verbindt zich niet alleen om zorgverleners en patiënten te ondersteunen, maar heeft ook een uitgebreid onderzoeksprogramma. Nieuwe moleculen en combinaties zitten in de pijplijn. Dr. Lacante vermeldde hier relatlimab, een antilichaam tegen LAG-3, een checkpointsignaal dat de T-celactiviteit afremt. In een fase 2/3-studie toonde deze veelbelovende molecule in combinatie met nivo werkzaamheid in eerste lijn bij gemetastaseerd melanoom met een significant langere PFS vs. nivo mono (7).

"Dit is niet het einde. Het is niet het begin van het einde. Maar het is misschien wel het einde van het begin", citeerde hij Winston Churchill als besluit.