Lichtpunt voor recurrente en reseceerbare glioblastomen

Onderzoekers van het UZ Brussel hebben bemoedigende resultaten geboekt in een fase 1-studie, waarbij immuuntherapie intracerebraal wordt geïnjecteerd bij patiënten met een recidief van glioblastoom (1). De prognose van deze patiënten is bijzonder somber en de nood aan nieuwe effectieve behandelingen aldus zeer groot.

2 februari 2022

Inmiddels breiden hoofdonderzoekers prof. Bart Neyns (UZ Brussel) en prof. Johnny Duerinck (UZ Brussel) hun innovatieve therapie stapsgewijs en tot dusver succesvol uit naar een complexer regime, met in het vooruitzicht een fase 2-studieopzet.

Glioblastomen behelzen de meest voorkomende en agressieve vorm van primaire hersentumoren, waarvoor tot op heden nog weinig of geen effectieve therapieën bestaan. De eerstelijnstherapie omvat chirurgische resectie (indien mogelijk) met postoperatieve radiotherapie en concomitante en adjuvante chemotherapie. Meer dan de helft van deze patiënten vertoont echter een ziekteprogressie binnen de eerste negen maanden, en de 5-jaarsoverleving bedraagt minder dan 10%. "Er is een zeer kleine groep van patiënten die we inmiddels langer dan tien jaar kunnen opvolgen zonder herval, maar dit is erg zeldzaam. Het betreft dan vooral jongere mensen met een kleine tumor die volledig reseceerbaar is," aldus medisch oncoloog, prof. Bart Neyns: "In de tweede lijn zijn onze mogelijkheden echter extreem beperkt, zo niet onbestaande, om de overlevingskans te verbeteren."

Recent heeft het team van prof. Neyns en neurochirurg prof. Johnny Duerinck als eerste wereldwijd recurrente glioblastoompatiënten behandeld met intracerebrale injectie van immuuncheckpointinhibitoren in een fase 1-studie. Het betreft een combinatietherapie van nivolumab (anti-PD-1) en ipilimumab (anti-CTLA-4).

Studieopzet

27 patiënten met een recidief van glioblastoom waarbij een zinvolle en veilige resectie haalbaar was, werden geïncludeerd. Andere inclusiecriteria omvatten een ECOG-performantiescore ? 2, een goede lever-, nier- en beenmergfunctie, en geen nood aan suprafysiologische dosissen van corticosteroïden.

Patiënten kregen 10 mg nivolumab i.v. toegediend binnen de 24 uur voorafgaand een maximaal veilige resectie. Onmiddellijk na resectie werd er intracerebraal 10 mg ipilimumab (cohort 1: n =3) of 5 mg ipilimumab + 10 mg nivolumab (cohort 2: n = 24) geïnjecteerd. Nivolumab (10mg) werd hierna nog intraveneus toegediend (Q2w x6). Het primair eindpunt omvatte behandelingsgerelateerde nevenwerkingen en het secundair eindpunt was OS.

Resultaten

Het veiligheidsprofiel bleek gunstig te zijn, met een lagere incidentie van immuungerelateerde nevenwerkingen in vergelijking met i.v. nivolumab + ipilimumab.

Radiologische tumorprogressie werd bevestigd bij alle patiënten, uitgezonderd één patiënt uit cohort 2 die 158 weken (vanaf de start van de studie) progressievrij bleef. In totaal zijn 21 patiënten (78%) gestorven door ziekteprogressie. De mediane opvolging van de zes (22%) overlevende patiënten bedroeg 108 weken. Bij twee patiënten die een nieuwe neurochirurgische resectie van een verdachte tumorlaesie ondergingen, toonde weefselanalyse geen recurrent glioblastoom aan, maar inflammatoire veranderingen volgend op de therapie.

De mediane progressievrije overleving (PFS) voor de totale studiepopulatie was 11,7 weken (95% CI: 10-12) en de mediane OS bedroeg 38 weken (95% CI: 27-49), met een 6-maandelijkse, 1-jaarlijkse en 2-jaarlijkse OS van respectievelijk 74,1% (95% CI: 57-90), 40,7% (95% CI: 22-59) en 27% (95% CI: 9-44).

Deze resultaten tonen een superieure OS aan in vergelijking met een historische controlegroep van 469 Belgische patiënten met recurrente glioblastomen die behandeld werden in drie prospectieve fase 2-studies met axitinib, avelumab en lomustine, alsook bevacizumab (50,2% OS na 6 m; 18,3% OS na 1 j; 5,3% OS na 2j).

Verder onderzoek

"Bij de start van het onderzoek vier jaar geleden besloten we om de behandeling telkens in kleinere cohorten complexer te maken in plaats van één behandelingsregime naar een volledige en mature fase 2- studie te brengen. De goede resultaten uit cohorten 1 en 2 zijn inmiddels herhaald in cohorten 3 en 4, waar we bij 34 patiënten bijkomend nivolumab postoperatief rechtstreeks in de resectieholte hebben toegediend via een Ommaya-reservoir.

Momenteel zijn we bezig met cohorten 5 en 6, waar we ook autologe myeloïde dendritische cellen peroperatief intracerebraal injecteren. Bij de eerste negen patiënten bleek dit veilig te zijn. Tevens zijn er enkele patiënten die niet hervallen zijn na de behandeling, waarvan de opvolging nog loopt.

In cohorten 7 en 8 dienen we postoperatief zowel nivolumab als ipilimumab intrathecaal toe. Met de steun van Kom op tegen Kanker plannen wij begin 2022 cohorten 5 en 6 te heropenen met een cohortexpansie tot een fase 2-grootte, waarbij naast nivolumab ook ipilimumab postoperatief intrathecaal toegediend zal worden."

Tenslotte doet het team momenteel ook nog onderzoek naar biomerkers in het hersenvocht.

"Niettegenstaande dat het potentieel overlevingsvoordeel met deze behandeling beperkt is tot de kleine groep van patiënten die een zinvolle resectie kunnen ondergaan, willen we voor deze groep, die ook geen andere opties heeft, iets vinden dat zinvol is en mogelijk eerder kan worden ingeschakeld."