Bacteriofagen bieden alternatief bij antimicrobiële resistentie
Neem een patiënt die al 30 tot 40 jaar worstelt met een botinfectie, waarbij geen enkel antibioticum nog effect heeft. Deze patiënten krijgen regelmatig fistels, en worden zo nu en dan met een infectieuze opflakkering in het ziekenhuis opgenomen. Soms komt het tot een amputatie. Mogelijk kan hiervoor in de toekomst een alternatief worden aangeboden, met uitzicht op genezing: bacteriofaagtherapie.
Bacteriofagen zijn virussen die als natuurlijke vijand van bacteriën optreden. Al in het begin van de 20ste eeuw werden ze in Europa gebruikt om bij patiënten infecties te behandelen. Tijdens de Tweede Wereldoorlog verdween faagtherapie wat naar de achtergrond, door de ontdekking van penicilline en het achteraf ontwikkelen van meer en meer antibiotica. Alleen in de voormalige Sovjetunie ging het onderzoek naar het potentieel van faagtherapie onverminderd door, met als epicentrum het Eliava-instituut in Georgië.
Good Clinical Practice
De opmars van antimicrobiële resistentie doet het tij stilaan keren. "In een centrum als het UZ Leuven worden we regelmatig geconfronteerd met infecties die niet meer of zeer moeilijk met antibiotica te behandelen zijn", zegt prof. Willem-Jan Metsemakers (dienst traumatologie, UZ Leuven). "Vandaar dat we uitkijken naar alternatieven. We werken daarvoor samen met het team van Jean-Paul Pirnay, hoofd van het Laboratorium voor Moleculaire en Cellulaire Technologie in het Militair Hospitaal Koningin Astrid. Hij was het die in België het klinisch onderzoek naar faagtherapie nieuw leven inblies, aanvankelijk met het oog op de behandeling van geïnfecteerde brandwonden. Vanuit de dienst traumatologie van het UZ Leuven, en samen met prof. Rob Lavigne van het laboratorium voor gentechnologie van de KU Leuven, hebben we de krachten gebundeld om na te gaan of en hoe we faagtherapie kunnen toepassen bij patiënten."
We krijgen heel wat aanvragen voor faagtherapie niet alleen vanuit België, maar ook vanuit het buitenland.' - prof. Willem-Jan Metsemakers
Er is de laatste decennia wel degelijk onderzoek gebeurd naar humane toepassingen van faagtherapie. Maar vooral de oudere onderzoeken beantwoorden niet aan de huidige criteria van Good Clinical Practice, waardoor ze onder andere bij de Europese regulerende overheden op scepsis stuiten. Patiëntreeksen bieden geruststelling over de veiligheid van de behandeling, maar robuuste gegevens rond doeltreffendheid zijn beperkt. België werd wereldwijd een pionier toen de overheid een wettelijk kader schiep om faagtherapie magistraal toe te dienen.
Hoopgevende casussen
"Hierdoor konden we het onderzoek verder uitbouwen", vervolgt prof. Metsemakers. "In samenspraak met de directie en het ethisch comité van het UZ Leuven, alsook de hogergenoemde partners, hebben we beslist faagtherapie te gaan gebruiken bij strikt geselecteerde patiënten voor wie er geen standaard behandelingsmogelijkheden meer voorhanden zijn. Een eerste groep zijn patiënten met ernstige musculoskeletale infecties die ondanks adequate behandeling met antibiotica - soms over een tijdspanne van jaren - niet onder controle te brengen zijn. Bij deze mensen is amputatie soms nog de enige optie. Een tweede groep zijn patiënten met chronische rhinosinusitis. Ten slotte testen we de behandeling ook bij kritisch zieke patiënten die met sepsis op intensieve zorg opgenomen zijn. Op korte termijn mogen we verwachten dat daar patiënten met mucoviscidose bijkomen, omdat chronische sinusitis en mucoviscidose vaak gecorreleerd zijn."
"De eerste casussen hebben aangetoond dat faagtherapie bij hardnekkige musculoskeletale infecties goede resultaten oplevert, met genezing. Deze bevindingen zijn al gepubliceerd."
Om het toepassen van faagtherapie in ons land te stroomlijnen, is er een open communicatie met het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG). Hierbij is het noodzakelijk dat gegevens over veiligheid en werkzaamheid, via regelmatig overleg, zullen worden gedeeld en geëvalueerd. Daarnaast heeft het UZ Leuven, in samenwerking met de KU Leuven en het Militair Hospitaal, recentelijk de coördinatiegroep voor bacteriofaagtherapie Leuven (CBL) opgericht. Daarin zitten naast chirurgen ook infectiologen, microbiologen en ziekenhuisapothekers (die de bereidingen afkomstig uit het lab van het Militair Hospitaal verwerken en klaarmaken voor gebruik bij patiënten). De CBL gaat onder andere na of een patiënt die van buitenaf met een hardnekkige infectie wordt doorverwezen, in aanmerking komt voor faagtherapie.
Prof. Metsemakers en zijn team hebben alvast kunnen aantonen dat lokale behandeling werkt voor musculoskeletale infecties, maar de vraag rijst of systemische toediening misschien betere resultaten kan opleveren
Onbeantwoorde vragen
Willem-Jan Metsemakers: "We krijgen heel wat aanvragen voor faagtherapie niet alleen vanuit België, maar ook vanuit het buitenland. Het is belangrijk te beseffen dat we niet zomaar voor iedere infectie bacteriofagen ter beschikking hebben. Een specifieke faag werkt immers tegen een specifieke bacteriesoort. Daarom spreken we faagbanken wereldwijd aan, maar toch voornamelijk de faagbank van het Militair Hospitaal. We sturen culturen op, die in het Militair Hospitaal op hun gevoeligheid voor een reeks fagen worden getest. Op basis van het fagogram kunnen we de patiënt behandelen."
De bereidingen zijn streng gereglementeerd. Ze worden door Sciensano op hun zuiverheid getest en, als ze conform zijn, van een paspoort voorzien. "Het gebeurt wel eens dat oplossingen afkomstig uit andere landen nog grote hoeveelheden bacteriële toxines bevatten", weet prof. Metsemakers. "Dergelijke zaken tonen aan dat standaardisatie en controle heel belangrijk zijn in het geval van bacteriofaagtherapie ."
In de komende jaren zal de CBL de gegevens verzameld bij behandelde patiënten analyseren. Een aantal vragen blijven immers nog onbeantwoord, zoals: wat is de meest geschikte toedieningsweg? Patiënten met musculoskeletale infecties worden in het UZ Leuven lokaal behandeld, via een spoelsysteem. Prof. Metsemakers en zijn team hebben alvast kunnen aantonen dat dit werkt, maar de vraag rijst of systemische toediening misschien betere resultaten kan opleveren. Lavage is ook de techniek die wordt toegepast bij chronische rinosinusitis. Bij sepsis gebruikt men in Leuven en elders de systemische toegangsweg, via infuus. Naast België en Frankrijk zijn er weinig landen die structureel klinisch onderzoek rond faagtherapie opzetten. "Wat dat betreft zijn we dus wereldwijd koplopers", zegt de Leuvense traumatoloog.
Mogelijk uitbreiding
"Het huidige gebruik bij een zeer streng geselecteerde groep patiënten sluit niet uit dat we in de toekomst mogelijk het toepassingsgebied zullen uitbreiden, zeker met het oog op de toename van antimicrobiële resistentie. Maar daarom moeten we eerst binnen de huidige indicaties resultaten hebben van degelijk uitgevoerde studies."